东莨菪苷衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域。本发明专利技术公开了一类具有良好抗痛风活性的东莨菪苷衍生物及其制备方法和医药用途，涉及结构通式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)所示的3

【技术实现步骤摘要】
东莨菪苷衍生物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一类东莨菪苷衍生物及其制备方法和医药用途。

技术介绍

[0002]痛风是嘌呤代谢紊乱所致的一种代谢疾病，血尿酸浓度升高，尿酸钠晶体沉积于下肢骨关节的疾病，表现为关节红、肿、热、痛以及关节活动不利，严重者呈关节畸形及功能障碍，且具有反复发作的特点。痛风还可导致冠心病、糖尿病、高血压等疾病的恶化。直到现在尚未有很好的治疗痛风药物。我国痛风患者超过8000万人，而且正以每年9.7％的年增长率迅速增加。现今痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，是不可忽视的健康警示。
[0003]许多研究报告表明香豆素母核是开发抗炎药物的潜在候选药。发现各种植物成分，如伞形花酮、东莨菪苷、以及更多源自香豆素母核的植物成分，具有有效的抗炎和抗氧化活性。香豆素衍生物的抗炎活性已有很多报道，对(SAR)结构与活性的关系也进行了探索，大量香豆素衍生物也被设计、合成和评估抗炎活性。
[0004]本专利技术的目的是提供一类具有抗痛风活性的东莨菪苷衍生物及其制备方法。并通过MTT细胞毒性实验和细胞中NO释放抑制实验、高尿酸血症模型小鼠实验、痛风性关节炎大鼠模型实验、大鼠关节滑膜HE染色以及关节滑膜组织ELISA实验(IL
‑
1β、TNF
‑
α)，为本专利技术所提供的东莨菪苷衍生物在治疗抗痛风药物的研究上提供初步的药理实验研究，有望成为治疗痛风和高尿酸血症的候选药物且具有良好的应用前景。

技术实现思路

>[0005]专利技术目的：本专利技术的目的之一在于提供一类东莨菪苷衍生物。
[0006]本专利技术的另一目的是提供上述东莨菪苷衍生物的制备方法。
[0007]本专利技术的又一目的是提供上述东莨菪苷衍生物的医药用途。
[0008]技术方案：为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一类结构通式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)所示的东莨菪苷衍生物的制备方法，并通过MTT细胞毒性实验和细胞中NO释放抑制实验、高尿酸血症模型小鼠实验、痛风性关节炎大鼠模型实验、大鼠关节滑膜HE染色以及ELISA实验(IL
‑
1β、TNF
‑
α)进行药理活性研究，发现东莨菪苷衍生物16具有良好的药理活性。
[0009]本专利技术提供的东莨菪苷衍生物用结构通式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)表示：
[0010][0011]结构通式(I)中，取代基R1选自C1‑
C4烷氧基或C6‑
C8芳族烃基或C1‑
C3链状烃基；
[0012][0013]结构通式(Ⅱ)中，取代基R2选自C4‑
C7脂肪族烃基、C3‑
C7环脂族烃基或C6‑
C8芳族烃基；
[0014][0015]结构通式(Ⅲ)中，取代基R3选自C1‑
C4烷氧基、C6‑
C8芳族烃基、卤素、卤素取代的C1‑
C4脂肪族烃基、卤素取代的C1‑
C4烷氧基、C1‑
C
10
脂肪族烃基或C1‑
C7氨基。
[0016]优选的，
[0017]化合物1：R1＝2
’
,4
’‑
diOMe；化合物2：R1＝2
’
,5
’‑
diOMe；
[0018]化合物3：R1＝3
’
,4
’‑
diOMe；化合物4：R1＝4
’‑
Me；
[0019]化合物5：R1＝4
’‑
Ph；
[0020]优选的，
[0021]化合物6：R2＝
‑
CH(CH3)CH2CH3；化合物7：R2＝
‑
cyclobutyl；
[0022]化合物8：R2＝
‑
cyclohexyl化合物9：R2＝
‑
Ph；
[0023]优选的，
[0024][0025][0026]优选的，所述衍生物选自以下任一化合物：
[0027][0028][0029]本专利技术中东莨菪苷衍生物制备方法包括：酰化反应，Knoevenagel缩合反应、亲核取代反应。
[0030]本专利技术提供的东莨菪苷衍生物的制备方法，它包括如下操作步骤：
[0031]步骤a、D
‑
葡萄糖和乙酸酐通过酰化反应，得到如下结构式所示的中间体Ⅳ；
[0032][0033]步骤b、中间体Ⅳ再与HBr发生反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅴ
；
[0034][0035]结构通式(I)类化合物的制备：
[0036]步骤c、米氏酸和2,4
‑
二羟基苯甲醛在乙酸钠催化下反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅵ
；
[0037][0038]步骤d、中间体
Ⅵ
再与不同的R1取代基化合物发生反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅶ
；
[0039][0040]步骤e、中间体
Ⅶ
再与中间体
Ⅴ
发生反应，得到结构通式(I)化合物；
[0041]结构通式(Ⅱ)类化合物的制备：
[0042]步骤f、2,4
‑
二羟基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯发生反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅷ
；
[0043][0044]步骤g、中间体
Ⅷ
再与不同的R2取代基化合物发生反应，得到如下结构式所示的中
间体
Ⅸ
；
[0045][0046]步骤h、中间体
Ⅸ
再与中间体
Ⅴ
发生反应，得到结构通式(Ⅱ)化合物；
[0047]结构通式(Ⅲ)类化合物的制备：
[0048]步骤i、中间体
Ⅷ
再与不同的R3取代基化合物发生反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅹ
；
[0049][0050]步骤j、中间体
Ⅹ
再与中间体
Ⅴ
发生反应，得到结构通式(Ⅲ)化合物；
[0051]优选地，步骤a中反应条件包括：以高氯酸为催化剂，在冰浴条件下。
[0052]更优选地，步骤a包括：首先将高氯酸(0.14eq)溶解至乙酸酐中(5eq)，搅拌均匀后再向其中加入D
‑
葡萄糖粉末(1eq)，之后在冰浴条件下进行反应，TLC检测反应进程；反应完成后，通过使用乙醇重结晶的方法得到中间体。
[0053]优选地，步骤b中反应条件包括：以HBr为催化剂，在冰浴条件下。
[0054]更优选地，步骤b包括：首先将中间体Ⅳ(1eq)溶解至适量的无水二氯甲烷之中，待搅拌均匀后再向其中加入HBr(8eq)，在冰浴条件下进行反应，硫酸乙醇显色实时监测反应进程，反应结束后，水与乙酸乙酯萃取、减压浓缩获得油状液体，常温放置20min析出本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类东莨菪苷衍生物，其结构通式如下：结构通式(I)中，取代基R1选自C1‑
C4烷氧基或C6‑
C8芳族烃基或C1‑
C3链状烃基；结构通式(Ⅱ)中，取代基R2选自C4‑
C7脂肪族烃基、C3‑
C7环脂族烃基或C6‑
C8芳族烃基；结构通式(Ⅲ)中，取代基R3选自C1‑
C4烷氧基、C6‑
C8芳族烃基、卤素、卤素取代的C1‑
C4脂肪族烃基、卤素取代的C1‑
C4烷氧基、C1‑
C
10
脂肪族烃基或C1‑
C7氨基。2.根据权利要求1所述的一类东莨菪苷衍生物，其特征在于，所述衍生物选自以下任一化合物：
3.一种根据权利要求1所述的东莨菪苷衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤a、D
‑
葡萄糖和乙酸酐通过酰化反应，得到如下结构式所示的中间体Ⅳ；步骤b、中间体Ⅳ再与HBr发生反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅴ
；结构通式(I)类化合物的制备：步骤c、米氏酸和2,4
‑
二羟基苯甲醛在乙酸钠催化下反应，得到如下结构式所示的中间
体
Ⅵ
；步骤d、中间体
Ⅵ
再与不同的R1取代基化合物发生反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅶ
；步骤e、中间体
Ⅶ
再与中间体
Ⅴ
发生反应，得到结构通式(I)化合物；结构通式(Ⅱ)类化合物的制备：步骤f、2,4
‑
二羟基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯发生反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅷ
；步骤g、中间体
Ⅷ
再与不同的R2取代基化合物发生反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅸ
；步骤h、中间体
Ⅸ
再与中间体
Ⅴ
发生反应，得到结构通式(Ⅱ)化合物；结构通式(Ⅲ)类化合物的制备：步骤i、中间体
Ⅷ
再与不同的R3取代基化合物发生反应，得到如下结构式所示的中间体
Ⅹ
；步骤j、中间体
Ⅹ
再与中间体
Ⅴ
发生反应，得到结构通式(Ⅲ)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a包括：首先将高氯酸溶解至乙酸酐中，搅拌均匀后再向其中加入D
‑
葡萄糖粉末，在冰浴条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏元铮，殷勇，张尧尧，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：