一种富马酸伏诺拉生的制备纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种富马酸伏诺拉生的制备纯化方法，属于原料药制备技术领域。该方法首先将5

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸伏诺拉生的制备纯化方法


[0001]本专利技术属于原料药制备
，具体地说，涉及一种富马酸伏诺拉生的制备纯化方法。

技术介绍

[0002]富马酸伏诺拉生(Vonoprazan fumarate，TAK
‑
438)，化学名为1
‑
[5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基]‑
N
‑
甲基甲胺单富马酸盐。是由日本武田制药公司开发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(P
‑
CAB)。富马酸伏诺拉生在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步发挥作用，它通过抑制K
+
对H
+
、K
+
‑
ATP酶(质子泵)结合，来抑制并提前终止胃酸的分泌，对人体具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。与目前的质子泵抑制剂(PPI)相比，不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出较好的疗效。2014年12月PMDA批准其上市，用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺旋杆菌根除，商品名为Takecab。
[0003]富马酸伏诺拉生，其结构式如下式(1)：
[0004][0005]分子式：C
17
H
16
FN3O2S.C4H4O4[0006]分子量：461.46
[0007]C AS号：1260141
‑
27
‑2[0008]文献CN2010800181149，以邻氟苯乙酮为起始原料，与溴素经溴代反应得到2
‑
溴
‑
2'
‑
氟苯乙酮，接着与丙二腈发生取代反应得到2
‑
[2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代乙基]丙二腈，再经盐酸关环、钯碳加氢得到中间体5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲腈(QS
‑
A)，通过雷尼镍氢化反应得到关键中间体5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛(ZJT
‑
A)，ZJT
‑
A在DIPEA条件下与吡啶
‑3‑
磺酰氯进行取代得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，再与甲胺经还原胺化得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲胺，最后与富马酸成盐得到目标化合物富马酸伏诺拉生；具体合成工艺如下式(2)所示：
[0009][0010][0011]文献CN200680047897，以邻氟苯乙酮为起始原料，以乙酸乙酯为溶剂，与溴化铜发生溴代反应得到得到中间体2
‑
溴
‑1‑
(2
‑
氟苯基)
‑
乙酮，接着与氰乙酸乙酯发生取代反应后再以盐酸发生关环反应得到2
‑
氯
‑5‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
羧酸乙酯。其通过钯碳加氢脱去氯原子后再以DIBAL(二异丁基氢化铝)还原酯基的得到(5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)甲醇，再通过TPAP(四丙基高钌酸铵)，NMMO(4
‑
甲基吗啉氮氧化物)发生氧化反应得到关键中间体5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛。再与吡啶
‑3‑
磺酰氯在氢化钠条件下，以四氢呋喃为溶剂，进行取代反应得到中间体5
‑
(2
‑
氟基)
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，再经甲胺经还原胺化，最后与富马酸成盐得到目标化合物富马酸伏诺拉生。合成路线图如下式(3)所示：
[0012][0013]文献CN201610531849以2
‑
氟苯甲氰为起始原料，与盐酸乙醇溶液进行醚化反应得到中间体，在Ag(OTf)2(三氟甲磺酸银)的催化条件下与呋喃发生环加成反应得到重要中间体5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，与吡啶
‑3‑
磺酰氯在氢化钠条件下，以四氢呋喃为溶剂，进行取代反应得到中间体5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，再与甲胺经还原胺化，最后与富马酸成盐得到目标化合物富马酸伏诺拉生。具体合成工艺如下式(4)所示：
[0014][0015]上述方法制备富马酸伏诺拉生原料药均有一个共同的特征，用到硼氢化钠还原，而硼氢化钠均有可能吡啶环被还原，生成杂质A和杂质B，同时也有个顽固性杂质C产生，因而终产品均有三个难以去除的杂质，杂质结构如下式(5)、(6)及(7)所示：
[0016][0017]按照现有技术，要得到合格的原料药产品，必须经过多次重结晶方可去除杂质A、杂质B和杂质C。收率大幅度降低，生产成本提高。
[0018]本专利技术为伏诺拉生对甲苯磺酸盐及其成盐过程，结构如下式(8)所示：
[0019][0020]本专利技术利用伏诺拉生产品成对甲苯磺酸盐，在成对甲苯磺酸盐回流过程中可有效地将杂质A和杂质B水解成1
‑
[5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基]‑
N
‑
甲基甲胺(杂质D，式(9)所示)，而杂质D很容易留在母液中得到去除，杂质C和对甲苯磺酸难以成盐从而结晶过程可以完全去除。
[0021]
技术实现思路

[0022]为了克服现有技术中富马本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种富马酸伏诺拉生的制备纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛制备的伏诺拉生粗品加入到丙酮或丙酮与乙醇的混合溶剂中去，加入对甲苯磺酸一水合物，加热回流后降温析晶，过滤得伏诺拉生对甲苯磺酸盐；(2)将步骤(1)中伏诺拉生对甲苯磺酸盐在水和二氯甲烷溶液中加碱中和后，分离伏诺拉生油状物，与富马酸成盐反应得到富马酸伏诺拉生。2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的制备纯化方法，其特征在于：步骤(1)中所述的5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛与所述的对甲苯磺酸一水合物摩尔比为0.9～1.5。3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的制备纯化方法，其特征在于：步骤(1)中所述的5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛与所述的对甲苯磺酸一水合物摩尔比为0.98～1.05。4.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的制备纯化方法，其特征在于：步骤(1)中所述的5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛与所述的丙酮与乙醇的混合溶剂的质量比如下：5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛：丙酮：乙醇三者之间的质量比为1：(3～10)：(0～4)。...

【专利技术属性】
技术研发人员：查大俊，陶亮，查全意，苏娟，高嵩，
申请(专利权)人：合肥信风科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：