含非索罗定的药用组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药化学技术领域，具体涉及一种药用组合物及其制备方法。本发明专利技术提供了一种含非索罗定的药用组合物及其制备方法，该药用组合物选用糊精、麦芽糊精、甘露醇、环糊精和/或蔗糖作为稳定剂，通过优化组分之间的配伍和改进工艺条件，使含非索罗定药用组合物的稳定性大大增强。此外，通过对非索罗定主药进行前处理，不仅解决了非索罗定在高温和高湿条件下易水解、易氧化等问题，同时还解决了现有非索罗定药用组合物中所使用的药用赋形剂导致肠胃副作用的问题，具有更广泛的应用性能。

Pharmaceutical Composition Containing Fexorodine and Its Preparation Method

【技术实现步骤摘要】
含非索罗定的药用组合物及其制备方法
本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种含非索罗定药物组合物及其制备方法。
技术介绍
膀胱过度活动综合症是指突发性的、异常的排尿需求，通常还伴随着尿频和夜尿，可有或没有尿急迫性尿失禁症状，临床表现为膀胱无抑制收缩。其中，膀胱过度活动症是老年尿失禁最常见的原因，但目前该病的发病机制尚未明确。随着我国人口老龄化越来越严重，患该病的患者也呈上升的趋势。有研究表明，膀胱过度活动症的患病率高达17％，在75岁以上的老年人中发病率为30％～40％，一旦发病则治疗相对困难。虽然目前对于该病的治疗包括有行为学治疗、药物治疗、生物反馈治疗、电刺激和手术治疗等，但目前来说，药物治疗凭借着其低风险性、耐受性和易获得性、仍然是最普遍的治疗方式。目前，治疗膀胱过度活动综合症的一线药物主要是抗毒蕈毒碱类的药物，已经商业化的药物包括有黄酮哌酯、奥昔布宁、丙哌维林、托特罗定等。含非索罗定的药物是治疗膀胱过度活动综合症常用的药物成分，其在化学上可被称为异丁酸2-[(IR)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟基甲基)苯基酯。其中，富马酸非索罗定是最常用的治疗膀胱过度活动综合症的商用药物，作为蕈毒碱受体竞争性的阻断剂，其化学命名为2-[(R)-3-(二异丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯富马酸氢盐，该药的药效机理是通过抑制蕈毒碱受体发挥作用从而达到治疗该病的目的。非索罗定虽然能够用于有效治疗膀胱过度活动综合症，但其遇热、遇湿不稳定的化学性质使其应用范围受阻。研究表明，在温度和湿度较大的环境下，非索罗定会迅速发生水解和氧化反应，而且随着时间的推移，其药效会逐渐下降。因此，开发一种非索罗定药物组合物，首先必须解决药效稳定性的问题。中国专利CN101466371A公开了一种含非索罗定药用组合物，该组合物选用木糖醇作为富马酸非索罗定的药物稳定剂。木糖醇虽可有效减缓非索罗定的降解，但由于木糖醇在肠道内吸收率不到20％，在进入胃部后不容易被胃酶进行分解，对肠胃有一定的刺激作用。由于该病的患者一般都需要长期服药，因此，长期服用该药物组合物会引起病人腹痛、腹胀、肠鸣等胃肠道疾病，严重的还会造成渗透性腹泻。此外，即使通过使用赋形剂对药物有效成分进行赋形，也只能相对减缓非索罗定的降解，还是无法很好地避免其随着时间的延长而发生分解，而且在制药过程中由于工艺的不恰当，往往也会导致非索罗定药效失活。因此这些缺点都使该类药物的保质期缩短，因此，如何进一步提高非索罗定药用组合物的稳定性，是值得科研工作者研究的一项课题。
技术实现思路
为了克服上述现有技术中非索罗定药用组合物存在的问题，本专利技术旨在提供一种高稳定、易消化、保质期长的含非索罗定的药用组合物及其制备方法。本专利技术提供了一种含非索罗定的药用组合物，该组合物包括以下重量份原料组成：非索罗定0.1～1份、稳定剂5～50份、填充剂5～30份、崩解剂1～10份、粘合剂10～50份、润滑剂1～5份、稀释剂5～30份。优选地，所述组合物包括以下重量份原料组成：非索罗定1份、稳定剂38份、填充剂25份、崩解剂8份、粘合剂11份、润滑剂2份、稀释剂26份。进一步地，所述非索罗定包含其药学上可接受的盐，所述盐为二或三羧酸盐，或部分被氢化的二或三羧酸盐，如非索罗定草酸盐、非索罗定酒石酸盐、非索罗定苹果酸盐、非索罗定柠檬酸盐、富马酸非索罗定盐及它们的旋光异构体、外消旋混合物或各对映异构体，优选富马酸非索罗定盐。进一步地，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇、环糊精、蔗糖中的一种或多种。进一步地，所述稳定剂为糊精或麦芽糊精，优选为糊精。进一步地，所述填充剂为淀粉。进一步地，所述淀粉为玉米淀粉或马铃薯淀粉，优选玉米淀粉。进一步地，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠中的一种或多种。进一步地，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选交联聚乙烯吡咯烷酮。交联聚乙烯吡咯烷酮的吸水速率较快，交联度又使其具有很高的吸水性和强烈的毛细管作用，吸水量急剧增加可促使其网状结构膨胀而使片剂迅速崩解。进一步地，所述粘合剂为阿拉伯胶、黄原胶、羟丙基甲纤维素、海藻酸钠中的一种或多种，优选为海藻酸钠。进一步地，所述粘合剂的细度为40～100目。优选地，所述粘合剂细度为40～60目。进一步地，所述粘合剂的粘度范围在10000～80000mPa·s之间。优选地，所述粘合剂的粘度为40000～60000mPa·s。进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉中的一种或多种，优选地，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯。进一步，所述组合物还包括有聚乙二醇，其中，聚乙二醇可以是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。聚乙二醇既有表面活性的作用也有提供药效和改善药代动力的性质，可以与药物进行偶联，对药物分子的空间结构进行改良，从而提高其药物的稳定性。进一步地，所述聚乙二醇的使用量为0.05～0.3％。进一步地，所述稀释剂为乳糖。进一步地，所述非索罗定为油性混悬制品，其制备步骤如下：SA1:将油脂装在反应容器中，放入真空干燥箱真空干燥5～30min，取出后密封并在室温下超声5～10min，进行预分散；SA2:在装有油脂的反应容器中保持充入氮气，并在其中加入非索罗定和表面活性剂，之后在转速为500～3000rpm下搅拌分散3～10h，得到非索罗定油性混悬半成品；SA3:将得到非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，然后用乙醇洗涤；SA4:将洗涤后的最后得到非索罗定油性混悬半成品经过真空干燥得到非索罗定油性混悬制品。优选地，所述非索罗定油性混悬制品的制备步骤如下：SA1:将油脂装在反应容器中，放入真空干燥箱真空干燥30min，取出后密封并在室温下超声8min，进行预分散；SA2:在装有油脂的反应容器中保持充入氮气，并在其中加入非索罗定和表面活性剂，之后在转速为2500rpm下进行搅拌分散9h，得到非索罗定油性混悬半成品；SA3:将得到非索罗定油性混悬半成品在5000rpm下进行离心，离心后除去澄清油层，然后用乙醇洗涤2次；SA4:将洗涤后的最后得到非索罗定油性混悬半成品在25℃下真空干燥得到非索罗定油性混悬制品。通过真空下进行干燥可以防止非索罗定在加工处理过程中因为高温、高湿而分解。进一步地，所述用于洗涤非索罗定油性混悬半成品的乙醇优选无水乙醇。进一步地，所述油脂为玉米油、大豆油、紫苏籽油、亚麻籽油、橄榄油、亚油酸中的一种或多种。进一步地，所述油脂为紫苏籽油、亚麻籽油或橄榄油，优选橄榄油。进一步地，所述油脂中还能加入0.1％～1.2％的大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，优选0.2％的大豆卵磷脂。大豆卵磷脂属于脂质类物质，其能延长非索罗定油性混悬半成品的存放时间，保护不稳定的内容物，降低其光热降解的程度，从而更进一步提高药物的稳定性。此外，也能提高后续非索罗定组合物的缓释作用，延长其进入生物体内释放时间，使得药效发挥得更充分。进一步地，所述表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、脂肪酸蔗糖酯中的一种或多种。甘油脂肪酸酯包括但不限于二乙酰酒石酸单甘酯、柠檬酸单甘油酯或三辛酸甘油酯，优选二乙酰酒石酸单甘酯或丙二醇脂肪酸酯。其中，所述表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含非索罗定的药用组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下重量份原料组成：非索罗定0.1～1份、稳定剂5～50份、填充剂5～30份、崩解剂1～10份、粘合剂10～50份、润滑剂1～5份、稀释剂5～30份。

【技术特征摘要】
1.一种含非索罗定的药用组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下重量份原料组成：非索罗定0.1～1份、稳定剂5～50份、填充剂5～30份、崩解剂1～10份、粘合剂10～50份、润滑剂1～5份、稀释剂5～30份。2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述非索罗定包含其药学上可接受的盐，所述盐为二或三羧酸盐，或部分被氢化的二或三羧酸盐。3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述非索罗定药学上可接受的盐为富马酸非索罗定。4.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇、环糊精、蔗糖中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂为淀粉。6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述粘合剂为淀粉、阿拉伯胶、黄原胶、羟丙基甲纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。8.根据权利1所述的药用组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉中的一种或多种。9.根据权利要求1～8所述的药用组合物，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：高嵩，宗国军，章晓玲，查大俊，
申请(专利权)人：合肥信风科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34