作为血清素1B受体调节剂的强效和选择性化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)化合物：其作为血清素受体1B(5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为血清素1B受体调节剂的强效和选择性化合物


[0001]本专利技术涉及新的作为血清素受体1B(5
‑
HTR
1B
)调节剂的强效和选择性化合物，血清素受体1B也称为5
‑
羟色胺受体1B(5
‑
HT
1B
)。所述化合物可用于治疗由1B型血清素受体(5
‑
HTR
1B
)介导的疾病和病状，例如癌症，包括血癌和实体瘤，以及呼吸道疾病和肝病。本专利技术还涉及这类化合物作为药物的用途、含有所述化合物的药物组合物以及产生所述化合物的合成途径。

技术介绍

[0002]血清素(5
‑
羟色胺，5
‑
HT)是一种生物源单胺，其充当中枢神经系统(central nervous system，CNS)中的神经递质、肠道中的局部介体和血液中的血管活性剂。它通过两步通路从必需氨基酸色氨酸合成。身体的大部分血清素位于外周中(Sarrouilhe D.等人,《血清素和癌症：联系是什么？(Serotonin and Cancer:What Is the Link？)》,《当今分子医学(Current Molecular Medicine)》2015,15,62
‑
77)。
[0003]血清素与多种CNS功能相关，例如脑部发育、昼夜节律、温度调节、认知、疼痛、食欲、性冲动、恐惧、情绪、暴力行为、运动功能和神经内分泌的分泌。此外，血清素牵涉于许多CNS和精神病症中：帕金森病(Parkinson
’
s disease)、抑郁症、幻觉、精神分裂症、贪食症、焦虑症、成瘾、慢性应激。因此，血清素能系统是包括抗抑郁剂、抗精神病药和迷幻药在内的大量精神活性化合物的目标(Marin P.等人,《5
‑
HT受体相关蛋白网络：精神病药物发现的新目标？(5
‑
HT Receptor
‑
Associated Protein Networks:New Targets for Drug Discovery in Psychiatric Disorders？)》,《当代药物目标(Current Drug Targets)》,2012,13,28
‑
52)。
[0004]哺乳动物采用5
‑
HT作为中枢神经系统和外周神经系统内的神经递质，并且还作为许多其它组织中的局部激素，包括胃肠道、心血管系统和免疫细胞。这种功能的多样性使5
‑
HT卷入大量的生理和病理过程中。因此，这些过多的作用促进开发具有治疗价值的多种化合物，包括各种抗抑郁剂、抗精神病药和止吐药(Barnes N.M.等人,《神经元5
‑
HT受体和SERT(Neuronal 5
‑
HT Receptors and SERT)》,《托克里斯科学评论系列(Tocris Scientific Review Series)》,https://www.tocris.com/literature/scientific
‑
reviews/5
‑
ht
‑
receptors)。
[0005]5‑
HT介导各种作用的能力一部分起因于数目壮观的5
‑
HT受体，这些受体被划分成7个家族，除一个以外其余都是G
‑
蛋白偶联受体(G
‑
protein coupled receptor，GPCR)超家族的成员。例外是5
‑
HT3受体，一种Cysloop配体门控离子通道。
[0006]具体地说，5
‑
HT1受体家族由五个单独的基因产物组成：5
‑
HT
1A
、5
‑
HT
1B
、5
‑
HT
1D
、5
‑
HT
1E
和5
‑
HT
1F
受体。每一个由单一无内含子阅读框编码，并且具有相当大的序列同源性。所有这些受体都偶联到Gi/o以抑制腺苷酸环化酶并降低cAMP水平，但也描述了额外的信号转导机制。这些受体中的数种受体作为调节血清素神经元的兴奋性和血清素释放的自身受体而众所周知，而且它们还在非血清素能神经元中表达，在这些神经元中它们可对其它神经
递质具有类似的作用。
[0007]在5
‑
HT
1B
受体的情况下，它广泛分布于CNS中的血清素能和非血清素能神经元中。已发现这种自身受体减少血清素的合成和释放并增强经由血清素转运体的再吸收。并且，它抑制一系列不同的神经递质的释放，这取决于表达它的神经元类型。5
‑
HT
1B
受体激动剂的全身施用具有数种行为影响，包括增加运动、改变脑部奖励机制和减少攻击，而选择性拮抗剂可具有一些促进认知的潜能。这种受体在不同并且可能竞争性的神经元集合中的表达可能影响其作为临床目标的效用，但数种5
‑
HT
1B/D
受体激动剂可有效地作为抗偏头痛治疗。已经广泛地测试了5
‑
HT
1B
受体敲除小鼠，其具有特征在于攻击增加的独特表现型，并且在大多数情况下，易有成瘾样行为(Barnes N.M.等人,《神经元5
‑
HT受体和SERT》,《托克里斯科学评论系列》,https://www.tocris.com/literature/scientific
‑
reviews/5
‑
ht
‑
receptors)。
[0008]另一方面，有一项研究聚焦于5
‑
HT
1B
受体在子宫平滑肌瘤(uterine leiomyomas，UL)中的作用，子宫平滑肌瘤引起了多种疾病，如异常子宫出血和生育问题。这项研究证实在UL情况下5
‑
HT
1B
受体的表达与细胞增殖/死亡之间的关系。总的来说，5
‑
HT
1B
受体参与UL细胞的增殖和存活。需要在临床前研究中体内测试5
‑
HT
1B
受体拮抗剂的功效以更好地了解其在肿瘤生长中的作用和用于开发管理UL的医学疗法的潜在治疗目标。(Gurbuz,N等人,《选择性血清素5
‑
HT1B受体抑制可遏制细胞增殖和克隆形成并诱导人子宫平滑肌瘤中的细胞凋亡(A selective Serotonin 5
‑
HT1B receptor inhibition suppresses cells proliferation and clonocenicty,and induces of apoptosi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：其中：
‑
G表示选自以下的基团：a)
‑
C(O)NH
‑
，b)
‑‑
NHC(O)
‑
，
‑
X1、X2、X3和X4表示N原子或C
‑
R5基团，
‑
R1和R2独立地选自由以下组成的群组：a)氢原子，b)任选地被1个、2个或3个选自
‑
N(R6)R7、
‑
OR6、卤素原子和C3‑
C6环烷基的取代基取代的直链或支链C1‑
C6烷基，c)C3‑
C6环烷基，
‑
或R1和R2连同其所连接的氮原子一起形成四至六元杂环基，所述四至六元杂环基另外包含选自N和O的第二个杂原子；
‑
R3表示选自以下的基团：a)氰基基团，和b)卤素原子，
‑
R4表示选自以下的基团：a)卤素原子，b)C3‑
C4环烷基基团，c)C1‑
C3烷氧基基团，d)C1‑
C3卤代烷基基团，e)氰基基团，
‑
R5表示选自以下的基团：a)氢原子，b)C1‑
C3烷基，c)卤素原子，
‑
R6和R7独立地表示选自以下的基团：a)C1‑
C3烷基，b)氢原子，限制条件是所述X1、X2、X3和X4中的至少一者表示N原子，
和其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是甲基基团。3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的化合物，其中G表示
‑
C(O)NH，其中羰基基团连接到包含X3和X4的环并且氨基连接到包含X1和X2的环。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R3是氰基基团。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自卤素原子和C3‑
C4环烷基基团。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R4选自氯原子、氟原子和环丙基基团。7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中核心：选自：其中X3是N并且X1、X2、X4和G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义，其中X1是N并且X2、X3、X4和G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义；和其中X1和X3是N并且X2、X4和G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义。8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述核心：是：
其中G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义。9.根据权利要求7所述的化合物，其中所述核心：是：其中G如权利要求1和3中的任一权利要求中所定义。10.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的一者：10.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的一者：其中R4表示选自卤素原子和环丙基基团的基团。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氯
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(4
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氰基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺6
‑
(2
‑
氯
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(4
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑6‑
(2
‑
氰基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)烟酰胺N
‑
(4
‑
溴
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑2‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺N
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)
‑2‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氯
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
2'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
甲氧基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺
N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氰基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺2'
‑
氯
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
2'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
甲氧基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺2'
‑
氰基
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氯
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺2'
‑
氯
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑6‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氟
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
氯
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
2'
‑
环丙基
‑
4'
‑
(5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺N
‑
(5
‑
氰基
‑4‑
(2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：约塞普卡雷拉斯白血病研究基金会，
类型：发明
国别省市：