一种新型肽基腈类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新型肽基腈类化合物及其应用，具体公开了式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐、包含该化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物、制备该化合物的方法，以及该化合物用于治疗由组织蛋白酶C及其下游丝氨酸蛋白酶导致的疾病的用途。丝氨酸蛋白酶导致的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种新型肽基腈类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其是一种新型肽基腈类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]炎症性疾病是目前药物研发的重要领域，虽然已有白介素类抗体药物在临床应用，也有小分子药物如JAK抑制剂等在临床应用，但他们都存着不同程度的缺陷，如抗体药物仅能注射给药，临床依从性较低，JAK抑制剂用于炎性疾病，因靶点机制有潜在的心血管不良反应(Norman P,Expert Opinion on Investigational Drugs.2014,23(8):1067
–
77)，因此还非常有必要探索新型抗炎药物。
[0003]组织蛋白酶C(CTSC)又称为二肽基肽酶I(DPP
‑
1)，是一种属于木瓜蛋白酶家族具有200KDa分子量的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶C充当激活炎性细胞中的中性粒细胞和肥大细胞颗粒丝氨酸肽酶(例如四种中性粒细胞蛋白酶，弹性蛋白酶(NE)，组织蛋白酶G(CatG)，蛋白酶3(PR3)和中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSP4)，以及肥大细胞相关的糜酶、类胰蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等)的关键酶(Guay,D.et al,Curr.Top.Med.Chem.2010,10,708
‑
716；Korkmaz,B.et al,Pharmacol.Ther.2018,190,202
‑
236)。这些蛋白酶一旦被组织蛋白酶C激活，便能够降解各种细胞外基质组分，这导致组织损伤和慢性炎症。因此，组织蛋白酶C的抑制剂可作为治疗嗜中性粒细胞主导炎症性疾病适用的潜在治疗药物，所述炎性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、哮喘、多发性硬化症、特发性肺炎、囊性纤维化等(Laine et al,Expert Opin.Ther.Patents 2010,20,497)。
[0004]其他免疫性疾病如炎性肠病、类风湿性关节炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关的坏死性新月形肾小球肾炎，ANCA介导的血管炎，还有较为严重的系统性炎症疾病如败血症、急性肺损伤(急性呼吸窘迫综合征)、急性胰腺炎等，其发病机理中的很大一部分是由这些炎性蛋白酶中的某些的活性增加引起的，因此组织蛋白酶C抑制剂也可作为治疗这些疾病的潜在药物。此外组织蛋白酶下游丝氨酸蛋白酶弹性蛋白酶在癌症的发生和转移，及心脑血管疾病如心肌梗死中有非常重要的作用，因此理论上抑制组织蛋白酶也具有抑制弹性蛋白酶的相同的药理作用，因此理论上组织蛋白酶抑制剂也可以用于癌症性疾病和心脑血管疾病的治疗。(Pharmacol Ther.2018 Oct；190:202
‑
236；Int J Mol Sci.2021 Jan 13；22(2):722.)。
[0005]组织蛋白酶C从发现到现在已有超70年的历史，但组织蛋白酶C抑制剂的临床药物仍非常有限(Korkmaz B.et al,J.Med.Chem.,2020,63,13258；Shen,XB et al,E.J.Med.Chem.,2021,225
‑
113818)。直到2020年6月，美国食品和药物管理局才授予刚完成II期临床试验的组织蛋白酶C抑制剂Brensocatib突破性药物资格，用于治疗成人非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBE)(Doyle K.et al,J.Med.Chem.,2016,59,9457)。组织蛋白酶C抑制剂仍存在较大未满足的需求。现有的化合物很难抑制组织蛋白酶C和下游丝氨酸蛋白酶的活性，因此需要提供新型肽基腈类化合物及其应用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一个目的在于提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]和/或其药学上可接受的盐或它的前药，和/或其溶剂合物、水合物、代谢产物、氮氧化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体或其任意比例的混合物包括外消旋混合物，其中：
[0009]Cy为
[0010][0011]p为0
‑
6；
[0012]W选自CH2‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2S
‑
、
‑
SCH2‑
、
‑
CH2SO2‑
、
‑
SO2CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
S
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
S
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
SO2‑
CH2‑
；
[0013]R
a
各自独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基、C3‑6环烷基氧基、杂环烷氧基、
‑
SC1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2N
‑
、C1‑6烷基
‑
C(O)HN
‑
、
‑
C(O)NHC1‑6烷基、氧代、硫代，并且所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基和杂环烷氧基均可任选的被卤素和氘取代的；两个R
a
可连在同一碳原子，也可以连在不同的碳原子；R
a
或两个R
a
一起形成C1‑4亚烷基或者含有1～4个碳原子的醚链如
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，所述亚烷基或醚链可与原来环形成含有杂原子或者不含杂原子环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、稠环和螺环，所述杂原子包括N、S、O，所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、稠环和螺环可被氘、羟基、卤素、烷基和烷氧基选择性取代，且其中C、S可被选择性氧代为
‑
C＝O、
‑
S＝O、
‑
S(O)2
‑
；或两个R
a
与其各自附接的碳原子组成6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基，且与原来环形成并环，所述并环可被羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基选择性取代；并且所述烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：和/或其药学上可接受的前药，和/或其溶剂合物、水合物、代谢产物、氮氧化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体或其任意比例的混合物包括外消旋混合物，其中：Cy为p为0
‑
6；W选自CH2‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2S
‑
、
‑
SCH2‑
、
‑
CH2SO2‑
、
‑
SO2CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
S
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
S
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
SO2‑
CH2‑
；R
a
各自独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基、C3‑6环烷基氧基、杂环烷氧基、
‑
SC1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2N
‑
、C1‑6烷基
‑
C(O)HN
‑
、
‑
C(O)NHC1‑6烷基、氧代、硫代，并且所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基和杂环烷氧基均可任选的被卤素和氘取代的；两个R
a
可连在同一碳原子，也可以连在不同的碳原子；R
a
或两个R
a
一起形成C1‑4亚烷基或者含有1～4个碳原子的醚链如
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，所述亚烷基或醚链可与原来环形成含有杂原子或者不含杂原子环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、稠环和螺环，所述杂原子包括N、S、O，所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、稠环和螺环可被氘、羟基、卤素、烷基和烷氧基选择性取代，且其中C、S可被选择性氧代为
‑
C＝O、
‑
S＝O、
‑
S(O)2
‑
；或两个R
a
与其各自附接的碳原子组成6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基，且与原来环形成并环，所述并环可被羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基选择性取代；并且所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基和杂环烷氧基均可任选的被卤素和氘取代的；A和B各自独立的选自氢、氘、氟，或者A和B与两者附接的碳原子形成环丙烷；X、Y、Z各自独立选自CH、N、S、O，或者X、Y、Z其中1个为环中的键即X、Y或Z两侧的原子直接连接，连接的键可为单键或双键；R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基均可任选的被卤素和氘取代的；q为0
‑
3；当在下述四种情况下(四种情况是和/或的关系)1)Cy不为
2)X、Y、Z不同时为CH；3)R2不为氢且q不为0；4)A和B不同时为氢；R1选自环状基团具体为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；所述环状基团可为单环也可为双环，可选择性含有一个或者多个N、O、S、Se的杂原子，且环中的C、S可被选择性氧代或硫代为
‑
CO
‑
、
‑
CS
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
；所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基可被一个或者多个R
1a
选择性取代；R
1a
可选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、羧基、砜基、亚砜基、氧代、硫代、硝基、烷基、卤代烷基、饱和环烷基、不饱和环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳烷基、杂芳烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、苄基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、
‑
CONR3R4、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、
‑
SOR3、
‑
S(O)2R3、
‑
S(O)(NH)R3、
‑
S(O)(NR4)R3、
‑
S(O)2NR3R4、
‑
OS(O)2R3、
‑
NR3R4、
‑
NR3(CO)R4、
‑
NR3(SO2)R4、
‑
NR3R4取代的烷基、
‑
CR3R4、
‑
SR3、芳基、5～6元杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烷氧基可选择性被一个或多个R3取代；两个R
1a
可连在同一个碳原子或者氮原子，也可以连在不同的碳原子或者氮原子；两R
1a
可选择性与原来环中的碳原子或者氮原子形成饱和或者不饱和的环状基团，所述环状基团包括但不限于环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、螺环、稠环、芳香基、杂芳基，且环状基团可被一个或者多个R3进一步选择性取代，环中的C、S也可被选择性氧代或硫代为
‑
CO
‑
、
‑
CS
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
；R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、烷基羰基、烷基砜基、烷基C(O)NH
‑
、烷基S(O)2NH
‑
、羧基、烷基羰基；其中氨基、羟基、羧基、烷基、环烷基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂环烷基可被烷基、卤素、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基进一步取代；两R3可连在相同原子上，也可连在不同原子上；或者两个R3，或R3和R4，可选择性与各自共同连接的碳原子或者氮原子形成3
‑
10元环烷基、杂环烷基、螺环、桥环、稠环，包括但不限于氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吗啉环、哌啶环、哌嗪环、氮杂氧杂环丁烷、呋喃环、吡咯烷，所述环烷基、杂环烷基、螺环、桥环、稠环中C和S可被选择性氧代为
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
，且可被一个或多个卤素、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑8杂环基选择性取代；当Cy为且X、Y、Z三者均为CH，且R2为氢，且A/B均为H时：R1选自为嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、三氮唑、喹唑啉、喹啉、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪基、吡唑、呋喃、咪唑、噻唑、三氮唑、喹唑啉、喹啉、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基可被一个或者多个R
1a
取代(R
1a
定义如上所述)，或者其中S或者1
‑
2个碳原子可被选择性氧代；和/或R1选自：
f为0
‑
2；g为0
‑
3；h为0
‑
5；k为0
‑
2；R
1a
如上述定义，同环上的R
1a
可同时选相同取代基也可选不同取代基；两个R
1a
可选择性与原来环中的碳原子或者氮原子形成饱和或者不饱和的环状基团，所述环状基团包括但不限于环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、螺环、稠环、芳香基、杂芳基，且环状基团可被一个或者多个R3进一步选择性取代，且环中的C、S也可被选择性氧代为
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
；R3和R4除非特殊说明，否则如上述定义；当f和g不为0且R
1a
不为氢时，R
1b
＝H、R
1a
；R
1b
与R
1a
，或者两个R
1a
，可选择性与原来环中的碳原子或者氮原子形成饱和或者不饱和的环状基团，所述环状基团包括但不限于环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、螺环、稠环、芳香基、杂芳基，且环状基团可被一个或者多个R3进一步选择性取代，且环中的C、S也可被选择性氧代为
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
；当f和g为0时，或者f和g不为0且R
1a
为氢时，R
1b
可选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、巯基、羧基、砜基、亚砜基、氧代、硫代、硝基、烷基、卤代烷基、饱和环烷基、不饱和环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳烷基、杂芳烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、苄基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、
‑
CONR3R4、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、
‑
SOR3、
‑
S(O)2R3、
‑
S(O)(NH)R3、
‑
S(O)(NR4)R3、
‑
S(O)2NR3R4、
‑
OS(O)2R3、
‑
NR3R4、
‑
NR3(CO)R4、
‑
NR3(SO2)R4、
‑
NR3R4取代的烷基、
‑
CR3R4、
‑
SR3、芳基、5
‑
6元杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烷氧基可选择性被一个或多个R3取代；R
1b
与R
1a
，或者两个R
1a
，可选择性与原来环中的碳原子或者氮原子形成饱和或者不饱和的环状基团，所述环状基团包括但不限于环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、螺环、稠环、芳香基、杂芳基，且环状基团可被一个或者多个R3进一步选择性取代，且环中的C、S也可被选择性氧代为
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
；当k不为0且R
1a
不为氢时，R
5a
、R5和R6＝R
1a
，或R
5a
、R5、R6、1～2个R
1a
中的两个可选择性与原来环中的碳原子或者氮原子形成饱和或者不饱和的环状基团，所述环状基团包括但不限于环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、螺环、稠环、芳香基、杂芳基，且环状基团可被一个或者多个R3进一步选择性取代，且环中的C、S也可被选择性氧代为
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
；当k为0，或者k不为0且R
1a
为氢时：如果R
5a
为氘、溴、氰基、羟基、氨基、巯基、羧基、砜基、亚砜基、氧代、硫代、硝基、氰基、C2‑8烷基、卤代烷基、饱和环烷基、不饱和环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳烷基、杂芳烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、苄基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷氧基羰基、芳基氧基羰基、
杂芳基氧基羰基、
‑
CONR3R4、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、
‑
SOR3、
‑
S(O)2R3、
‑
S(O)(NH)R3、
‑
S(O)(NR4)R3、
‑
S(O)2NR3R4、
‑
OS(O)2R3、
‑
NR3R4、
‑
NR3(CO)R4、
‑
NR3(SO2)R4、
‑
NR3R4取代的烷基、
‑
CR3R4、
‑
SR3、芳基、5
‑
6元杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烷氧基可选择性被一个或多个R3取代；那么R5和R6＝R
1a
，或者R5、R6、R
5a
和1～2个R
1a
中的两个可选择性与原来环中的碳原子或者氮原子形成饱和或者不饱和的环状基团，所述环状基团包括但不限于环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、螺环、稠环、芳香基、杂芳基，且环状基团可被一个或者多个R3进一步选择性取代，且环中的C、S也可被选择性氧代为
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
；如果R
5a
为氯、氟、CH3时，那么R5、R6＝R
1a
；如果R
5a
为H，那么R
6＝
R
1a
，R5可选自选自氘、羟基、氨基、巯基、羧基、砜基、亚砜基、氧代、硫代、硝基、氰基、烷基、1～2个氟取代的烷基、1～3个溴取代烷基、1
‑
3个氯取代烷基、饱和环烷基、不饱和环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳烷基、杂芳烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、苄基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、
‑
CONR3R4(其中R3和R4不同时为H)、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、
‑
SOR3、
‑
S(O)2C4‑8烷基、
‑
OS(O)2C4‑8环烷基、
‑
OS(O)2C4‑8杂环烷基、
‑
S(O)(NH)R3、
‑
S(O)(NR4)R3、S(O)2NR3R4(其中R3和R4与所附接的N原子可形成杂烯基、哌嗪基、含有至少1个O原子的5
‑
7元氮杂烷基、吗啉基、桥环吗啉基，或R3和R4单独取代不构成环)、
‑
S(O)2NH2、
‑
OS(O)2R3、
‑
NR3R4、
‑
NR3(CO)R4、
‑
NR3(SO2)R4、
‑
NR3R4取代的烷基、
‑
CR3R4、
‑
SR3、芳基、5
‑
6元杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烷氧基可选择性被一个或多个R3取代；或者R
5a
为H、氯、氟、CH3时，R1选自其中V选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
Se
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CF2‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
、
‑
N(R7)
‑
、
‑
C(R8R9)
‑
、
‑
O
‑
CH(烷基)
‑
、
‑
O
‑
CH(环烷基)
‑
、
‑
S
‑
CH(环烷基)
‑
、
‑
CH＝C(烷基)
‑
、
‑
N＝C(烷基)
‑
、
‑
CH＝C(环烷基)
‑
、
‑
N＝C(环烷基)
‑
；U选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
Se
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
S(O)2、
‑
NR7‑
、
‑
CR8R9‑
；当V为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CF2‑
，且U为
‑
CO
‑
时，T为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
Se
‑
、
‑
CO、
‑
SO
‑
、
‑
S(O)2、
‑
CR8R9‑
，
‑
NH
‑
、
‑
N(CHF)
‑
、
‑
N(CF2)
‑
、
‑
N(CH2‑
CH(OH)
‑
CH3)
‑
、
‑
N(CH2‑
CH(OCH3)
‑
CH3)
‑
、
‑
N(CH2‑
CH2‑
OCH3)
‑
、
‑
N(C4‑8烷基)
‑
、
‑
N(环烷基)
‑
、
‑
N(环烷氧基)
‑
、
‑
N(氧杂环丁烷)
‑
、
‑
N(四氢呋喃)
‑
、
‑
N(四氢吡喃)
‑
，其中所述为
‑
N(C4‑8烷基)
‑
、
‑
N(环烷基)
‑
、
‑
N(环烷氧基)
‑
、
‑
N(氧杂环丁烷)
‑
、
‑
N(四氢呋喃)
‑
、
‑
N(四氢吡喃)可选择性被C1‑3烷氧基、C1‑3烷基、C3‑6环烷基、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2或者1～3个卤素取代；否则T为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
Se
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
、
‑
C(R8R9)
‑
、
‑
N(R7)
‑
；X1、Y1、Z1可独立选自CH和N；R7＝R
1a
；R8、R9＝R
1a
，或者R8、R9可选择性与两者原来所附接的原子形成饱和或者不饱和的环状基团，所述环状基团包括但不限于环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、螺环、稠环、芳香基、杂芳基，且环状基团可被一个或者多个R3进一步选择性取代，且环中的C、S也可被选择性氧代为
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
；和/或其药学上可接受的盐或它的前药，和/或其溶剂合物、水合物、代谢产物、氮氧化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体或其任意比例的混合物包括外消旋混合物，其中：Cy为p为0
‑
6；W选自CH2‑
CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2S
‑
、
‑
SCH2‑
、
‑
CH2SO2‑
、
‑
SO2CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
S
‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
S
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
SO2‑
CH2‑
；R
a
各自独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基、C3‑6环烷基氧基、杂环烷氧基、
‑
SC1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2N
‑
、C1‑6烷基
‑
C(O)HN
‑
、
‑
C(O)NHC1‑6烷基、氧代、硫代，并且所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基和杂环烷氧基均可任选的被卤素和氘取代的；两个R
a
可连在同一碳原子，也可以连在不同的碳原子；R
a
或两个R
a
一起形成C1‑4亚烷基或者含有1～4个碳原子的醚链如
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，所述亚烷基或醚链可与原来环形成含有杂原子或者不含杂原子环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、稠环和螺环，所述杂原子包括N、S、O，所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥环、稠环和螺环可被氘、羟基、卤素、烷基和烷氧基选择性取代，且其中C、S可被选择性氧代为
‑
C＝O、
‑
S＝O、
‑
S(O)2
‑
；或两个R
a
与其各自附接的碳原子组成6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基，且与原来环形成并环，所述并环可被羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基选择性取代；并且所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基和杂环烷氧基均可任选的被卤素和氘取代的；A和B各自独立的选自氢、氘、氟，或者A和B与两者附接的碳原子形成环丙烷；X、Y、Z各自独立选自CH、N、S、O，或者X、Y、Z其中1个为环中的键即X、Y或Z两侧的原子直接连接，连接的键可为单键或双键；R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基均可任选的被卤素和氘取代的；q为0
‑
3；当在下述四种情况下(四种情况是和/或的关系)
1)Cy不为2)X、Y、Z不同时为CH；3)R2不为氢且q不为0；4)A和B不同时为氢；R1选自环状基团具体为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；所述环状基团可为单环也可为双环，可选择性含有一个或者多个N、O、S、Se的杂原子，且环中的C、S可被选择性氧代或硫代为
‑
CO
‑
、
‑
CS
‑
、
‑
CO
‑‑
SO
‑
、
‑
SO2
‑
；所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基可被一个或者多个R
1a
选择性取代；R
1a
可选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、羧基、砜基、亚砜基、氧代、硫代、硝基、烷基、卤代烷基、饱和环烷基、不饱和环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳烷基、杂芳烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、苄基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、
‑
CONR3R4、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基、
‑
SOR3、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶斌，郑鸣芳，颜桃，
申请(专利权)人：上海壹典医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：