13-杂环-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种13

【技术实现步骤摘要】
13
‑
杂环
‑
β
‑
榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学和新药研发领域，具体涉及13
‑
杂环
‑
β
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榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用。

技术介绍

[0002]榄香烯是从莪术中提取分离的倍半萜天然产物，是一个不含蒽环、环氧、硝基等毒性基团的抗癌植物药。榄香烯口服乳和注射液经国家食品药品监督管理总局(NMPA)批准，作为广谱抗癌药物已经应用于临床多年。榄香烯提取物中包含多种同分异构体，其中β
‑
榄香烯发挥最主要的抗肿瘤活性。β
‑
榄香烯属于小分子化合物，结构中只含有碳、氢两种元素。这导致其水溶性差，生物利用度低，需要使用较大剂量才能发挥作用，使其临床应用受到了限制。因此，对榄香烯进行结构优化具有重要的研究意义。
[0003]一氧化氮(NO)作为内源性气体分子，参与抗炎、抗肿瘤等多种生理、病理过程。与正常细胞对比，肿瘤细胞对NO更加敏感，低浓度的NO能促进肿瘤细胞生长，但高浓度的NO逆转肿瘤细胞的耐药性、抑制肿瘤发生与转移。NO半衰期短，分子小又具有亲脂性，能快速透过细胞膜，但存在不易定量和运输的缺点。因此，临床上使用NO供体作为NO代替物。
[0004]相比于传统硝酸酯类NO供体，呋咱类NO供体的优势是在大多数组织或器官中通过非酶催化途径释放NO而产生生物活性。绝大部分小分子NO供体型药物稳定性差，在体内血液循环过程中催化分解掉，到达靶细胞或把组织时浓度不够，反而起到促进肿瘤细胞生长的作用，适得其反。因此，将NO供体直接用于治疗血液性癌症(如白血病)，具有更好的针对性，可能取得更好的疗效。
[0005]此外，我们研究发现，在β
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榄香烯结构中引入含氮杂环结构，如吡唑和N
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乙基哌嗪，可以显著提升其抗肿瘤活性。同时，在β
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榄香烯14位我们选择引入含有氨基和醇羟基的醇胺连接臂，醇羟基部分再与呋咱类NO供体相连。因此，本专利技术基于药效团融合的原理，将β
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榄香烯与NO药效团和含氮杂环药效团融合在β
‑
榄香烯分子中，可显著改善β
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榄香烯的理化和成药性，得到抗肿瘤效果更强的β
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榄香烯衍生物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种13
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杂环
‑
β
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榄香烯一氧化氮供体型衍生物，在榄香烯13位引入含氮环状基团，然后在14位榄香烯以醇胺和酸酐为连接臂与呋咱一氧化氮供体连接，最终制备得到具有新型连接臂的β
‑
榄香烯一氧化氮供体型衍生物，具有优异抗肿瘤活性。
[0007]一种13
‑
杂环
‑
β
‑
榄香烯一氧化氮供体型衍生物，或其可药用盐，或溶剂化物，或其对映异构体、非对映异构体，所述13
‑
杂环
‑
β
‑
榄香烯一氧化氮供体型衍生物具有如下通式(I)：
[0008][0009]其中：
[0010]R1为含有氮、氧或硫的环状结构；
[0011]R2为含氮和氧原子的直链或环状醇胺结构；
[0012]R3、R4分别独立选自C1‑
10
链烷基、C3‑
12
环烷基、C6‑
12
芳基、5
‑
10元环杂芳基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基或C2‑
10
烷氧基。
[0013]作为优选，式(I)中：
[0014]R1为C2‑8的含有氮、氧或硫的环状结构；
[0015]R2为C2‑5的含氮和氧原子的直链醇胺结构或C5‑8的环状醇胺结构；
[0016]R3、R4分别独立选自C2‑6的链烷基、C2‑6的烯基、C2‑6的炔基。
[0017]作为优选，式(I)中：
[0018]R1选自
[0019]R2选自选自其中氧原子与羰基相连；
[0020]R3、R4分别独立选自
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CH2CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
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CH2CH＝CH
‑
、
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CH＝CHCH2‑
、
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CH2C≡C
‑
、
‑
C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
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CH2CH2CH＝CH
‑
、
‑
CH2CH＝CHCH2‑
、
‑
CH＝CHCH2CH2‑
、
‑
CH2C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2C≡CCH2CH2‑
、
‑
CH2CH2C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2C≡CCH2CH2‑
，其按照从左到右分别与两端结构相连。
[0021]作为优选，式(I)中：
[0022]R1为
[0023]R2选自选自其中氧原子与羰基相连；
[0024]R3、R4分别独立选自
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CH2CH2‑
、
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CH＝CH
‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
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CH2CH＝CH
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、
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CH＝CHCH2‑
、
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CH2C≡C
‑
、
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C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
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CH2CH2CH＝CH
‑
、
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CH2CH＝CHCH2‑
、
‑
CH＝CHCH2CH2‑
、
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CH2C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
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CH2C≡CCH2CH2‑
、
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CH2CH2C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2C≡CCH2CH2‑
，其按照从左到右的顺序分别与两端结构相连。
[0025]作为优选，所述13
‑
杂环
‑
β
‑
榄香烯一氧化氮供体型衍生物选自如下结构所示的化合物1～36：...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种13
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杂环
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β
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榄香烯一氧化氮供体型衍生物，或其可药用盐，或溶剂化物，或其对映异构体、非对映异构体，其特征在于，所述13
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杂环
‑
β
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榄香烯一氧化氮供体型衍生物的结构如式(I)所示：其中：R1为含有氮、氧或硫的环状结构；R2为含氮和氧原子的直链或环状醇胺结构；R3、R4分别独立选自C1‑
10
的链烷基、C3‑
12
的环烷基、C6‑
12
的芳基、5
‑
10的元环杂芳基、C2‑
10
的烯基、C2‑
10
的炔基或C2‑
10
的烷氧基。2.根据权利要求1所述的一种13
‑
杂环
‑
β
‑
榄香烯一氧化氮供体型衍生物，其特征在于，式(I)中：R1为C2‑8的含有氮、氧或硫的环状结构；R2为C2‑5的含氮和氧原子的直链醇胺结构或C5‑8的环状醇胺结构；R3、R4分别独立选自C2‑6的链烷基、C2‑6的烯基、C2‑6的炔基。3.根据权利要求2所述的一种13
‑
杂环
‑
β
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榄香烯一氧化氮供体型衍生物，其特征在于，式(I)中：R1选自R2选自选自其中氧原子与羰基相连；R3、R4分别独立选自
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CH2CH2‑
、
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CH＝CH
‑
、
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CH2CH2CH2‑
、
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CH2CH＝CH
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、
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CH＝CHCH2‑
、
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CH2C≡C
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、
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C≡CCH2‑
、
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CH2CH2CH2CH2‑
、
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CH2CH2CH＝CH
‑
、
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CH2CH＝CHCH2‑
、
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CH＝CHCH2CH2‑
、
‑
CH2C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
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CH2C≡CCH2CH2‑
、
‑
CH2CH2C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2C≡CCH2CH2‑
，其按照从左到右的顺序分别与两端结构相连。4.根据权利要求3所述的一种13
‑
杂环
‑
β
‑
榄香烯一氧化氮供体型衍生物，其特征在于，式(I)中：R1为R2选自
其中氧原子与羰基相连；R3、R4分别独立选自
‑
CH2CH2‑
、
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CH＝CH
‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH＝CH
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、
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CH＝CHCH2‑
、
‑
CH2C≡C
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【专利技术属性】
技术研发人员：谢恬，白仁仁，叶向阳，朱俊龙，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：