用于治疗肝脏病症的抑制剂制造技术

本发明专利技术是基于发现了内质网(ER)应激信号传导与肝脏病症(如脂肪肝、肝硬化和肝细胞癌(HCC)等)的发病机理相关。本发明专利技术鉴定了参与内质网应激信号传导的肝脏疾病治疗的新靶点，从而涉及用于医学用途的化合物和组合物、鉴定治疗剂的筛选方法以及鉴定某些肝脏疾病患者群体的病症或分层的诊断方法。本发明专利技术还涉及免疫检查点抑制剂与化合物或组合物的组合和/或在内质网(ER)应激信号传导诱导的肝癌的治疗中的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肝脏病症的抑制剂


[0001]本专利技术是基于内质网(ER)应激信号传导与肝脏病症(如脂肪肝、肝硬化和肝细胞癌(HCC)等)的发病机理相关的发现。本专利技术鉴定了参与内质网应激信号传导的肝脏疾病治疗的新靶点，从而涉及用于医学用途的化合物和组合物、鉴定治疗剂的筛选方法以及鉴定某些肝脏疾病患者群体的病症或分层的诊断方法。本专利技术还涉及免疫检查点抑制剂与化合物或组合物的组合的用途和/或在内质网(ER)应激信号传导诱导的肝癌的治疗中的用途。
[0002]描述
[0003]我们生活方式和饮食的改变极大地增加了肥胖、超重和代谢综合征的发病率。超重和肥胖不仅是西方发达国家的问题。与此同时，发展中国家的儿童和成年人也受到了严重影响(Anstee等人，2019)。世界卫生组织(WHO)的最新报告预测，在未来20年内，肥胖病的数量将增加一倍或两倍(double to triple)(Stewart和Wild，2014)。
[0004]肝脏是人体最重要的代谢器官，受到长期高热量摄入、肥胖、久坐不动的生活方式及其导致的病状的严重影响。世界上最常见的肝本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于受试者肝脏疾病的治疗或预防的内质网(ER)应激信号传导的抑制剂，其包括向受试者施用所述抑制剂，从而减少或抑制受试者细胞中的内质网(ER)应激信号传导。2.权利要求1所述用途的抑制剂，其中所述抑制剂为转录激活因子6α(ATF6)的抑制剂，其抑制或降低ATF6或细胞核ATF6(nATF6)的表达、稳定性、细胞器转运(例如从高尔基体进入内质网)激活和/或功能。3.权利要求1或2所述用途的抑制剂，其中所述抑制剂降低ATF6的细胞核浓度，例如降低ATF6向细胞中细胞核的转运，优选位于高尔基体的ATF6向细胞核的转运。4.权利要求1至3中任一项所述用途的抑制剂，其中所述肝脏疾病与以下任一种或其组合有关：脂肪肝、肝细胞过度增殖(肝癌)、促炎性或免疫抑制性趋化因子的表达、免疫抑制细胞如T调节细胞(TREG)，促炎免疫细胞例如单核细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)的存在。5.权利要求1至4中任一项所述用途的抑制剂，其中所述肝脏疾病是脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化或肝细胞癌(HCC)。6.权利要求1至5中任一项所述用途的抑制剂，其是膜结合的ATF6的蛋白水解切割抑制剂，例如蛋白酶抑制剂，例如位点2蛋白酶(S2P)的抑制剂。7.权利要求1至6中任一项所述用途的抑制剂，其中所述治疗是肝脏疾病的减少、停滞或逆转的进展，例如NAFLD/NASH向肝硬化的进展，优选减少、停滞或逆转NASH向肝细胞癌(HCC)的进展。8.权利要求1至7中任一项所述用途的抑制剂，其中所述治疗是有发展为肝硬化和/或HCC风险的NASH患者中HCC的预防。9.权利要求1至8中任一项所述用途的抑制剂，其中所述治疗在有发展为NASH风险的患者中，例如糖尿病患者、肥胖患者或患有代谢综合征或另一种代谢紊乱的患者中进行。10.权利要求1至9中任一项所述用途的抑制剂，其中所述治疗进一步包括对所述受试者施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂。11.权利要求10所述用途的抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂是PD1/PDL1的抑制剂。12.用于受试者肝癌的治疗的免疫检查点抑制剂，其中所述受试者的特征在于具有与健康肝脏相比，增加的ATF6表达的肝脏和/或肝肿瘤，优选提高的细胞核ATF6水平。13.权利要求12所述用途的免疫检查点抑制剂，其中所述治疗进一步包括施用权利要求1至11中任一项的内质网(ER)应激信号传导抑制剂。14.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯，
申请(专利权)人：德国癌症研究中心公共法律基金会，
类型：发明
国别省市：