杂环GLP-1激动剂制造技术

本公开文本涉及式(I)的GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环GLP
‑
1激动剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月7日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/113758的权益，将其通过引用以其整体并入本文。


[0003]本公文本涉及GLP
‑
1激动剂、药物组合物及其使用方法。

技术介绍

[0004]包括胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的肠促胰岛素代谢激素在葡萄糖稳态的调节中很重要。靶向此肠肽家族的药物诸如GLP
‑
1激动剂已显示抑制胰高血糖素的产生、降低胃运动以及增加饱腹感。
[0005]糖尿病是指一组以持续性高血糖症为特征的代谢障碍。最常见的形式2型糖尿病(T2DM)是一种占糖尿病病例的超过90％的获得性病症。典型的发作出现在肥胖的成人或否则久坐的成人中并且开始出现胰岛素抵抗。尽管改变生活方式可以有效控制这种障碍，但可能需要T2DM患者服用抗糖尿病药物，包括二肽基肽酶4抑制剂、SGLT2抑制剂及磺酰脲类等药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：环D选自：C3‑
15
环烷基；3
‑
12元杂环基；5
‑
10元杂芳基；和C6‑
10
芳基，其各自任选地被1
‑
6个各自独立地选自R
QA
和R
QB
的取代基取代；条件是(aa)或(bb)中的一个或两个适用：(aa)环D被至少一个R
QB
取代；或(bb)环D是4
‑
12元杂环基或7
‑
10元双环杂芳基，其中环D包含内环S(O)2基团；每个R
QA
独立地选自：(a)卤代基；(b)氰基；(c)OH或氧代基；(d)
‑
NR
a
R
b
；(e)
‑
C(＝O)NR
c
R
d
；(f)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑6烷基；(g)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑6烷氧基；(h)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的3
‑
12元杂环基；(i)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的C6‑
10
芳基；(j)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的5
‑
10元杂芳基；和(k)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的C3‑8环烷基；每个R
QB
独立地选自：(a)
‑
L
a
‑
S(O)2‑
L
b
‑
R
e
；和(b)4
‑
12元杂环基或7
‑
10元双环杂芳基，其各自包含内环S(O)2基团，其中所述杂环基或杂芳基任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代；L
a
选自：
‑
N(H)
‑
、
‑
N(R
c
)
‑
和
‑
(CR
h
R
h
)
q1
‑
；L
b
选自：
‑
O
‑
、
‑
N(H)
‑
、
‑
N(R
c
)
‑
和
‑
(CR
h
R
h
)
q2
‑
；q1和q2独立地是0、1、2、3或4；条件是当L
a
是
‑
(CR
h
R
h
)
q1
‑
并且q1是0时，那么
‑
L
b
‑
R
e
不是未经取代的C1‑3烷基；L2选自：
其中aa表示与环D的附接点；n1是1
‑
3的整数；L
2A
是键或C1‑
10
亚烷基；R
La
选自H、C1‑6烷基和C(＝O)(C1‑6烷基)；R
Lb
和R
Lc
中的每一个独立地选自H和C1‑6烷基；环A是C6‑
10
芳基、C5‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，其各自任选地被1
‑
5个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；R1、R2和R3各自独立地选自H和任选地被1
‑
6个各自独立地选自卤代基、
‑
OH和C1‑6烷氧基的取代基取代的C1‑6烷基；L1选自：
‑
C(＝O)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH(C1‑6烷基)
‑
和
‑
S(＝O)2；环B选自：其中bb表示与L1的附接点；R4、R5、R6和R7独立地选自：H、卤代基和C1‑6烷基；L3是键或C1‑3亚烷基；L4是键或C1‑5亚烷基；R
8a
和R
8b
独立地选自：H和任选地被一个或多个独立地选自卤代基和C3‑
15
环烷基的取代基取代的C1‑6烷基；或R
8a
和R
8b
连同各自所附接的碳原子一起形成任选地被1
‑
3个独立地选择的C1‑6烷基取代的C3‑
15
环烷基环，其中所述C1‑6烷基任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代；R9选自：C(＝O)OH、C(＝O)(OC1‑6烷基)、C(＝O)NR
9a
R
9b
、(IX
‑
1)、(IX
‑
2)、(IX
‑
3)和(IX
‑
4)：R
9a
是H或C1‑6烷基；R
9b
是H、C1‑6烷基、C(＝O)(C1‑6烷基)、S(O)0‑2(C1‑6烷基)或氰基；R
9c
、R
9d
、R
9e
、R
9f
和R
9g
各自独立地选自：H；任选地被1
‑
6个独立地选择的卤代基和C1‑6烷氧基取代的C1‑6烷基；和C(＝O)(C1‑6烷基)；环C选自3
‑
12元杂环基；C3‑
15
环烷基；和5
‑
10元杂芳基，其各自任选地被1
‑
3个R
Ca
取代；每个R
Ca
独立地选自：卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和NR
c
R
d
；或者在相同或不同环原子上的一对R
Ca
连同各自所附接的一个或多个环原子一起形成包含3
‑
8个环原子的碳环；
每个R
a
和R
b
独立地选自：H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C(＝O)(C1‑6烷基)、C(＝O)(C3‑6环烷基)和C(＝O)O(C1‑6烷基)，其中所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C(＝O)(C1‑6烷基)、C(＝O)(C3‑6环烷基)和C(＝O)O(C1‑6烷基)各自任选地被1
‑
6个独立地选自
‑
OH、卤代基和C1‑6烷氧基的取代基取代；每个R
c
和R
d
独立地选自：H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C(＝O)(C1‑6烷基)、C(＝O)(C3‑6环烷基)、C(＝O)O(C1‑6烷基)、S(O)1‑2(C1‑6烷基)和S(O)1‑2(C3‑6环烷基)，其中所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C(＝O)(C1‑6烷基)、C(＝O)(C3‑6环烷基)、C(＝O)O(C1‑6烷基)、S(O)1‑2(C1‑6烷基)和S(O)1‑2(C3‑6环烷基)各自任选地被1
‑
6个独立地选自
‑
OH、卤代基和C1‑6烷氧基的取代基取代；R
e
是H，或R
e
选自：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑6环烷基和3
‑
8元杂环基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基；每个R
f
独立地选自卤代基、
‑
OH、NR
c
R
d
、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基和任选地被1
‑
4个各自独立地选自
‑
OH、C1‑6烷基和3
‑
12元杂环基的取代基取代的3
‑
12元杂环基；每个R
g
独立地选自：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、NR
c
R
d
、氰基、卤代基、C3‑6环烷基和任选地被一个或多个各自独立地选自C1‑6烷基和C(＝O)C1‑6烷基的取代基取代的3至12元杂环基；并且每次出现的R
h
独立地选自：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基和卤代基；或在相同或不同碳原子上的一对R
h
连同连接这对R
h
的一个或多个碳原子形成C3‑6环烷基或4
‑
8元杂环基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中(aa)适用。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环D选自：C3‑
15
环烷基；3
‑
12元杂环基；5
‑
10元杂芳基；和C6‑
10
芳基，其各自被一个R
QB
取代并且进一步任选地被1
‑
5个独立地选择的R
QA
取代。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中环D选自：5
‑
10元杂芳基；和C6‑
10
芳基，其各自被一个R
QB
取代并且进一步任选地被1
‑
5个独立地选择的R
QA
取代。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中环D是：其中Q1、Q2、Q4和Q5各自独立地是N、CH或CR
QA
。6.根据权利要求5所述的化合物，其中Q1、Q2、Q4和Q5各自独立地是CH或CR
QA
。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中环D是其中m1是0、1或2。
8.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中环D是：其中Q1、Q2、Q3和Q5各自独立地是N、CH或CR
QA
。9.根据权利要求8所述的化合物，其中Q1、Q2、Q3和Q5各自独立地是CH或CR
QA
。10.根据权利要求1
‑
4或8
‑
9中任一项所述的化合物，其中环D是其中m1是0、1或2。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R
QB
是
‑
L
a
‑
S(O)2‑
L
b
‑
R
e
。12.根据权利要求11所述的化合物，其中L
a
是
‑
(CR
h
R
h
)
q1
‑
；并且q1是1、2、3或4。13.根据权利要求12所述的化合物，其中q1是1。14.根据权利要求12所述的化合物，其中q1是2。15.根据权利要求12
‑
14中任一项所述的化合物，其中每次出现的R
h
是H。16.根据权利要求12
‑
14中任一项所述的化合物，其中一次出现的R
h
是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或卤代基；并且每个剩余的R
h
是H。17.根据权利要求12
‑
14或16中任一项所述的化合物，其中一次出现的R
h
是C1‑3烷基；并且每个剩余的R
h
是H。18.根据权利要求11
‑
17中任一项所述的化合物，其中L
b
是
‑
(CR
h
R
h
)
q2
‑
。19.根据权利要求18所述的化合物，其中q2是0。20.根据权利要求11
‑
19中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑6环烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。21.根据权利要求11
‑
20中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。22.根据权利要求11
‑
21中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基。23.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R
QB
是
‑
(CR
h
R
h
)
q1
‑
S(O)2‑
(CR
h
R
h
)
q2
‑
R
e
；q1是1或2；并且R
e
是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑6环烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。24.根据权利要求23所述的化合物，其中q2是0。25.根据权利要求23或24所述的化合物，其中q1是1。26.根据权利要求23或24所述的化合物，其中q1是2。27.根据权利要求23
‑
26中任一项所述的化合物，其中每次出现的R
h
是H或C1‑3烷基。28.根据权利要求23
‑
27中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷
基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。29.根据权利要求23
‑
28中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基。30.根据权利要求1
‑
11或23中任一项所述的化合物，其中R
QB
是
‑
CH2‑
S(O)2(C1‑6烷基)。31.根据权利要求1
‑
11或23中任一项所述的化合物，其中R
QB
是
‑
CH(C1‑6烷基)
‑
S(O)2(C1‑6烷基)。32.根据权利要求1
‑
11或23中任一项所述的化合物，其中R
QB
是
‑
CH2CH2‑
S(O)2(C1‑6烷基)。33.根据权利要求11所述的化合物，其中L
a
是
‑
(CR
h
R
h
)
q1
‑
；并且q1是0。34.根据权利要求11或33所述的化合物，其中L
b
是
‑
NH
‑
或
‑
N(R
c
)
‑
。35.根据权利要求11或33
‑
34中任一项所述的化合物，其中L
b
是
‑
NH
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
。36.根据权利要求11或33
‑
35中任一项所述的化合物，其中L
b
是
‑
NH
‑
。37.根据权利要求11或33所述的化合物，其中L
b
是
‑
(CR
h
R
h
)
q2
‑
。38.根据权利要求37所述的化合物，其中q2是0。39.根据权利要求11或33
‑
38中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑6环烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。40.根据权利要求11或33
‑
39中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基。41.根据权利要求11或33
‑
39中任一项所述的化合物，其中R
e
是C3‑6环烷基。42.根据权利要求1
‑
11或33中任一项所述的化合物，其中R
QB
是
‑
S(O)2NH
‑
R
e
；并且R
e
是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑6环烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。43.根据权利要求42所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基。44.根据权利要求1
‑
11或33中任一项所述的化合物，其中R
QB
是
‑
S(O)2‑
R
e
；并且R
e
是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑6环烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基，条件是R
e
不是未经取代的C1‑3烷基。45.根据权利要求44所述的化合物，其中R
e
是C3‑6环烷基。46.根据权利要求11所述的化合物，其中L
a
是
‑
NH
‑
或
‑
N(R
c
)
‑
。47.根据权利要求11或46所述的化合物，其中L
a
是
‑
NH
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
。48.根据权利要求47所述的化合物，其中L
a
是
‑
NH
‑
。49.根据权利要求46
‑
48中任一项所述的化合物，其中L
b
是
‑
(CR
h
R
h
)
q2
‑
。50.根据权利要求49所述的化合物，其中q2是0。51.根据权利要求46
‑
50中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑6环烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。52.根据权利要求46
‑
51中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。
53.根据权利要求46
‑
52中任一项所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基。54.根据权利要求1
‑
11或46
‑
48中任一项所述的化合物，其中R
QB
是
‑
NHS(O)2‑
(CR
h
R
h
)
q2
‑
R
e
；并且R
e
是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑6环烷基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。55.根据权利要求54所述的化合物，其中q2是0。56.根据权利要求54或55所述的化合物，其中R
e
是C1‑6烷基。57.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R
QB
是4
‑
12元杂环基或7
‑
10元双环杂芳基，其各自包含内环S(O)2基团，其中所述杂环基或杂芳基任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代。58.根据权利要求1
‑
10或57中任一项所述的化合物，其中R
QB
是包含内环基团的4
‑
10元杂环基，其中**表示与环D的附接点，并且所述杂环基任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代。59.根据权利要求1
‑
10或57
‑
58中任一项所述的化合物，其中R
QB
是其中环Q2是包含0
‑
2个另外的环杂原子(除内环N
‑
S(O)2基团之外)的4
‑
8元杂环基，所述环杂原子各自独立地选自：N、O和S(O)0‑2，其中环Q2任选地被1
‑
4个独立地选择的R
g
取代。60.根据权利要求1
‑
10或57
‑
59中任一项所述的化合物，其中R
QB
是m2是0、1、2或3；并且R
QB
任选地被1
‑
4个独立地选择的R
g
取代。61.根据权利要求1
‑
10或57
‑
60中任一项所述的化合物，其中R
QB
是62.根据权利要求1
‑
10或57
‑
59中任一项所述的化合物，其中R
QB
选自：选自：63.根据权利要求1
‑
62中任一项所述的化合物，其中一次出现的R
QA
是
‑
卤代基。64.根据权利要求1
‑
63中任一项所述的化合物，其中一次出现的R
QA
是
‑
F。65.根据权利要求1所述的化合物，其中(bb)适用。66.根据权利要求1或65所述的化合物，其中环D是4
‑
12元杂环基或7
‑
10元双环杂芳基，其中环D包含内环S(O)2基团；并且环D任选地被1
‑
4个R
QA
取代。
67.根据权利要求1或65
‑
66中任一项所述的化合物，其中环D是4
‑
12元杂环基或7
‑
10元双环杂芳基，其中环D包含内环
‑
N(H)S(O)2‑
基团或
‑
N(C1‑3烷基)S(O)2‑
基团；并且环D进一步任选地被1
‑
3个R
QA
取代。68.根据权利要求1或65
‑
67中任一项所述的化合物，其中环D是7
‑
10元双环杂芳基，其中环D包含内环
‑
N(H)S(O)2‑
基团或
‑
N(C1‑3烷基)S(O)2‑
基团；并且环D进一步任选地被1
‑
3个R
QA
取代。69.根据权利要求1或65
‑
68中任一项所述的化合物，其中环D是其中R
N1
是H或C1‑3烷基。70.根据权利要求1
‑
69中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3是H。71.根据权利要求1
‑
69中任一项所述的化合物，其中R1和R2是H；并且R3是C1‑6烷基。72.根据权利要求71所述的化合物，其中R3是甲基。73.根据权利要求1
‑
72中任一项所述的化合物，其中L2是74.根据权利要求1
‑
73中任一项所述的化合物，环A是C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其各自任选地被1
‑
4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。75.根据权利要求1
‑
74中任一项所述的化合物，其中环A是苯基或吡啶基，其各自...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢唯强，张海珍，林熹晨，雷晖，A，
申请(专利权)人：加舒布鲁姆生物公司，
类型：发明
国别省市：