在未锻炼下改善肌肉量、力量和肌肉功能的β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)的组合物和使用方法技术

本发明专利技术包括含有或不含维生素D的β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在未锻炼下改善肌肉量、力量和肌肉功能的
β
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羟基
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β
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甲基丁酸(HMB)的组合物和使用方法
[0001]专利技术背景
[0002]本申请要求于2020年6月17日提交的美国临时专利申请第63/040,241号的优先权，并且在本文通过援引加入美国临时专利申请第63/040,241号。
[0003]1.领域
[0004]本专利技术涉及包含β
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羟基
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β
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甲基丁酸(β
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hydroxy
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β
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methylbutyrate，HMB)和维生素D的组合物，以及使用HMB和维生素D的组合来改善未锻炼的人的肌肉量、力量或功能的方法。本专利技术还包括使用HMB的组合物来改善维生素D充足的、未锻炼的人的肌肉量、力量或功能的方法。
[0005]2.背景
[0006]瘦体重(LBM)在40岁后以每十年约8％的速度下降，在70岁后加速至每十年约15％。瘦体重下降通常反映在肌肉量损失，并伴随着肌肉力量和身体功能的下降。这些损失对老年人具有严重而广泛的影响。瘦体重和力量与丧失独立性、跌倒风险、发病率和死亡率呈负相关。因此，减轻与年龄相关的肌肉量和功能损失具有改善健康和生活质量的巨大潜力。
[0007]已经提出了数种策略来减缓与年龄相关的肌肉损失，但迄今为止，只有单独或与营养干预相结合的抗阻训练一直被证明是有效的。然而，单独的营养干预通常仅在限制食物摄入或明显营养不良的情况下有效。蛋白质摄入不足(少于0.8g/kg/天的推荐每日供给量[RDA])与LBM和身体性能降低有关。虽然蛋白质不足影响相对较少的老年人(～10％)，但将蛋白质摄入增加到高于RDA会增加肌肉量，但不会改善肌肉力量或整体身体功能。类似地，主要使用蛋白同化剂的药物干预不太令人信服，一些研究显示有益，而另一些则显示不良结果。此外，同化激素的使用与显著的发病率有关，限制了其在普通人群中的应用。
[0008]HMB
[0009]亮氨酸代谢的唯一产物是酮异己酸(KIC)。KIC代谢的次要产物是β
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羟基
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β
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甲基丁酸(HMB)。已经发现HMB可用于多种应用背景中。具体而言，在美国专利第5,360,613号(Nissen)中，记载HMB用于降低血液中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平。在美国专利第5,348,979号(Nissen等人)中，记载HMB用于促进人体内的氮滞留。美国专利第5,028,440号(Nissen)中，讨论了HMB对增加动物中瘦组织发育的有用性。此外，在美国专利第4,992,470号(Nissen)中，记载HMB在增强哺乳动物免疫应答方面是有效的。美国专利第6,031,000号(Nissen等人)记载了HMB和至少一种氨基酸对治疗疾病相关的消瘦的用途。
[0010]之前已经观察到，HMB单独或与其它氨基酸组合使用是恢复年轻运动员肌肉力量和功能的有效补充剂。此外，已观察到HMB与两种氨基酸(谷氨酰胺和赖氨酸)组合可有效增加老年人的肌肉量。
[0011]已经表明，HMB对老年人和年轻人的肌肉量、肌肉力量、肌肉功能和蛋白质动力学具有有益影响。在Baier等人为期一年的研究中，每日补充HMB/Arg/Lys显著改善经补充的老年人的LBM，但肌肉力量或功能没有改善。
[0012]HMB是亮氨酸这一氨基酸的活性代谢物。使用HMB来抑制蛋白酶解是源自亮氨酸具有蛋白质节约特性的观察结果(1
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4)。亮氨酸这一必需氨基酸可以被用于蛋白质合成或经转氨形成α
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酮酸(α
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酮异己酸，KIC)(1，3)。在一种途径中，KIC可被氧化成HMB。大约5％的亮氨酸氧化通过第二途径进行(5)。HMB在增强肌肉量和力量上优于亮氨酸。HMB在3.0g/天或0.38g/kg体重/天下可实现最佳效果，而亮氨酸则需要超过30.0g/天(3)。
[0013]一旦产生或摄入，HMB似乎有两种结果。第一种结果是简单地在尿中排泄。饲喂HMB后，尿浓度增加，导致大约20
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50％的HMB损失到尿中(4，6)。另一种结果涉及HMB被活化成HMB
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CoA (7
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16)。一旦转化成HMB
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CoA，可发生进一步的代谢：或者HMB
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CoA脱水形成MC
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CoA，或者HMB
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CoA直接转化成HMG
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CoA(17)，它为细胞内胆固醇合成提供底物。数项研究已经证明，HMB参与胆固醇合成途径(12，16，18
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20)，并且可以是用于受损细胞膜再生的新细胞膜的来源(3)。人体研究已经证明，在补充HMB的前48小时之内，由升高的血浆CPK(肌酸磷酸激酶)测量，剧烈运动后的肌肉损伤减少。在连续每日使用下，HMB的保护作用持续长达三周(21
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23)。
[0014]分离的大鼠肌肉的体外研究表明，HMB是肌肉蛋白酶解的有效抑制剂(24)，特别是在应激期间。这些发现已经在人体中确证；例如，HMB抑制从事抗阻训练的个体中的肌肉蛋白酶解(4)。许多研究(25)(21
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23，26
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28)重现了该结果。
[0015]最近报道了HMB减少蛋白质分解和增加蛋白质合成的分子机制(29
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31，31133)。在携带MAC16恶病质诱导肿瘤的小鼠中，HMB通过下调泛素
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蛋白酶体途径的关键激活因子来减弱蛋白质降解(30)。此外，HMB在小鼠肌管中减弱蛋白酶解诱导因子(PIF)的激活并增加泛素
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蛋白酶体途径的基因表达，从而减少蛋白质降解(31)。PIF使小鼠肌管中蛋白质合成抑制50％，而HMB减弱蛋白质合成中的这种抑制(29)。Eley等人证实HMB通过多种机制增加蛋白质合成，包括通过对dsRNA依赖性蛋白激酶(PKR)的影响来下调真核起始因子2(eIF2)磷酸化以及上调哺乳动物雷帕霉素靶点/70
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kDa核糖体S6激酶(mTOR/p70
S6k
)途径。最终结果是4E结合蛋白(4E
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BP1)的磷酸化增加以及活性eIF4G
·
eIF4E复合物的增加。亮氨酸与HMB共享许多这些机制，但HMB似乎更有效地刺激蛋白质合成(29)。
[0016]HMB还可以通过减弱介导其它分解代谢因子如脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子
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α/干扰素
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γ(TNF
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α/IFN
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γ)和血管紧张素II(Ang II)作用的共同途径来增加蛋白质合成(32，33)。HMB的作用是减弱半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspases)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.增加有此需要的未锻炼的人的肌肉量的方法，其包括向所述人施用约0.5g至约30g的β
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羟基
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β
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甲基丁酸(HMB)和足以将维生素D的血液水平提高到至少30ng/ml的量的维生素D的组合的步骤，其中在向动物进行HMB和维生素D的所述组合的所述施用后，所述肌肉量增加的量类似于不服用HMB的锻炼的人所达到的量。2.如权利要求1所述的方法，其中所述人不能进行锻炼。3.如权利要求1所述的方法，其中所述HMB选自其游离酸形式、其盐、其酯及其内酯。4.如权利要求3所述的方法，其中所述盐选自钠盐、钾盐、镁盐、铬盐和钙盐。5.如权利要求4所述的方法，其中所述盐是钙盐。6.如权利要求3所述的方法，其中所述HMB呈游离酸形式。7.增加有此需要的未锻炼的人的力量的方法，其包括向所述人施用约0.5g至约30g的β
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羟基
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β
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甲基丁酸(HMB)和足以将维生素D的血液水平提高到至少30ng/ml的量的维生素D的组合的步骤，其中在向动物进行HMB和维生素D的所述组合的所述施用后，所述力量增加的量类似于不服用HMB的锻炼的人所达到的量。8.如权利要求7所述的方法，其中所述人不能进行锻炼。9.如权利要求7所述的方法，其中所述HMB选自其游离酸形式、其盐、其酯及其内酯。10.如权利要求9所述的方法，其中所述盐选自钠盐、钾盐、镁盐、铬盐和钙盐。11.如权利要求10所述的方法，其中所述盐是钙盐。12.如权利要求9所述的方法，其中所述HMB呈游离酸形式。13.改善有此需要的未锻炼的人的肌肉功能的方法，其包括向所述人施用约0.5g至约30g的β
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羟基
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β
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【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：代谢科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：