一种含有N-（杂）芳基取代的四氢喹啉类化合物和应用制造技术

一种含有N

【技术实现步骤摘要】
一种含有N
‑
(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物和应用


本专利技术属于药学与化工
，更具体地，涉及一种含有N
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(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物和应用。

技术介绍

四氢喹啉类化合物广泛存在于现有药物以及天然产物中，是一类重要的含氮杂环骨架，具有抗病毒、抗菌，抗疟疾等广泛的生物学活性。研究发现以四氢喹啉为骨架的化合物在DNA拓扑异构酶以及微管蛋白等多个抗癌靶点中展现出优秀的抗肿瘤活性。因此对四氢喹啉类化合物进行抗肿瘤活性研究具有重要意义。恶性肿瘤仍然是一个威胁身体健康的严重问题，发病率逐年上升。虽然化疗是传统的治疗癌症的方法，但由于其低选择性、高毒性以及耐药性，化疗治疗效果越来越差。因此迫切需要开发高效、低毒靶向性的抗肿瘤药物。癌细胞与正常细胞的不同在于其无限增殖的能力。由于肿瘤细胞快速增殖需要大量的氧气以及营养物质，就会导致肿瘤局部区域形成乏氧环境。细胞适应低氧环境的各条信号通路中，低氧诱导因子HIF
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1发挥关键作用。HIF
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1是由HIF
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1α和HIF
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1β形成的异源二聚体蛋白，HIF
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1α是HIF
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1所特有的，受细胞内氧气浓度的调控并决定HIF
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1的活性。由低氧激活的HIF
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1信号通路能够诱导下游包括血管新生，葡萄糖代谢以及侵袭迁移等多种基因的表达，因此抑制HIF
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1活性已成为治疗各种实体瘤有效且有吸引力的策略。

技术实现思路

针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的是为了提供一系列新的具有抗肿瘤活性的N
‑
(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种含有N
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(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物，其结构式如式(I)所示：R1为苯基、苯乙基、含有取代基或者不含取代基的苄基、C1
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C13的杂芳基。当苄基含有取代时，苄基上的取代基为氢、C1
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C3的烷基、C1
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C3的烷氧基、卤素等取代基取代。R2为氢、卤素、C1
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C3的烷基、C1
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C3的烷氧基等取代基；R3为氢、C1
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C3的烷基、苯基等取代基；R4为氢、C1
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C3的烷基、卤素等取代基。一些具体的化合物中，R1为含有取代基的苄基，所述取代基为氟、甲氧基或者甲基；
R2、R3为氢；R4为氢或者氟。一些具体的化合物中，R1为C1
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C8的杂芳基。一些具体的化合物中，R1为噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲哚基或者吡咯基等取代基。一种含有N
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(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物的制备方法，步骤如下：其中，R1、R2、R3、R4的定义同结构式(I)中的定义，R为甲基、甲氧基或者卤素。(a)在室温条件下，以无水硫酸镁为除水剂，二氯甲烷为溶剂，在氮气氛围下，将化合物1与不同取代基取代的苯甲醛(化合物2)反应4
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6h得到亚胺中间体；其中化合物1与化合物2的摩尔比为1.1∶1，化合物1与无水硫酸镁的摩尔比为1.1∶2。(b)在0
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25℃条件下，以硼氢化钠为还原剂，无水甲醇为溶剂，在氮气氛围下，将亚胺中间体还原为化合物3；其中化合物1与硼氢化钠的摩尔比为1.1∶2.2。(c)在室温条件下，以无水碳酸钾为缚酸剂，N,N二甲基甲酰胺为溶剂，在氮气氛围下，将化合物3与3
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溴丙炔反应14
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16h得到化合物5；其中化合物3与3
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溴丙炔的摩尔比为1∶1.1，化合物3与无水碳酸钾的摩尔比为1∶2。(d)在室温条件下，以无水碳酸钾为缚酸剂，乙腈为溶剂，在氮气氛围下，将化合物6与N
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炔丙基苯胺(化合物7)反应24
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26h得到化合物8；其中化合物7与化合物6的摩尔比为1∶1.5，化合物7与无水碳酸钾的摩尔比为1∶2。(e)在室温条件下，以无水碳酸钾为缚酸剂，N,N二甲基甲酰胺为溶剂，在氮气氛围下，将化合物9与化合物10反应12
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14h得到化合物11；其中化合物9与化合物10的摩尔比为1∶1.5，化合物9与无水碳酸钾的摩尔比为1∶2。(f)在100
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120℃条件下，以溴化亚铜、三乙胺为催化剂，1，4
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二氧六环为溶剂，在氮气氛围下，将化合物13与甲醛以及苯乙炔反应12
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14h得到化合物14；其中化合物13与甲醛、苯乙炔的摩尔比为1∶1.5∶3，化合物13与溴化亚铜的摩尔比为1∶0.2，化合物13与三乙胺的摩尔比为1∶3。(g)在110
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120℃条件下，以乙酸锌为催化剂，二氯乙烷为溶剂，在氮气氛围下，将N
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炔丙基苯胺衍生物(化合物5、8、11、14)与化合物15反应22
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24h得到化合物I
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IV；其中N
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炔丙基苯胺衍生物与化合物1 5的摩尔比为1∶3，N
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炔丙基苯胺衍生物与乙酸锌的摩尔比为1∶0.2
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0.3。一种含有N
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(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物应用于制备抗肿瘤药物，对肿瘤细
胞具有较低的抗增殖活性，并能够通过抑制Hsp90发挥抑制HIF
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1信号通路活性。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术提供了一种含有N
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(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物和应用。该N
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(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物在特征结构基础上，设计并合成了一系列含有N
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(杂)芳基取代的四氢喹啉类似物，MTT实验结果表明，该类化合物具有一定的抗增殖活性，通过双荧光素酶报告基因检测发现，该类化合物均具有显著的HIF
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1信号通路抑制活性，其中当四氢喹啉苄基苯环对位存在甲基、氟原子、以及甲氧基取代时其HIF
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1抑制活性较未取代时有明显的提升。而对苄基苯环邻位和间位进行修饰发现其HIF
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1抑制活性有所下降，特别的当二号位甲基取代时其HIF
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1抑制活性明显下降。当苄基苯环由生物电子等排体噻吩环替换后，同样表现出优异的HIF
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1抑制活性，当氮原子苄基由苯乙基替换后，其HIF
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1抑制活性明显下降，说明氮原子和苯环之间一个碳原子长度是最佳的。当对四氢喹啉苯环进行结构修饰发现，当四氢喹啉五号位存在甲氧基取代、六号位存在异丙基取代时其HIF
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1抑制活性略有提升。对吲哚结构修饰发现当吲哚五号位存在甲基取代时其HIF
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1抑制活性明显提升，而在七号位进行溴原子取代时其活性明显下降。通过表面本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I的化合物：其中，R1为苯基、苯乙基、含有取代基或者不含取代基的苄基或者C1
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C13的杂芳基；所述取代基为C1
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C3的烷基、C1
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C3的烷氧基、卤素；R2为氢、卤素、C1
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C3的烷基或者C1
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C3的烷氧基；R3为氢、C1
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C3的烷基、苯基；R4为氢、C1
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C3的烷基、卤素；R1为苄基时，R2、R4不同时为氢。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为含有取代基的苄基，所述取代基为氟、C1
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C3的烷基、C1
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C3的烷氧基；R2、R3为氢；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：李广哲，胡文杰，邵堃，王世盛，赵伟杰，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：