一种3-甲氧基-2-硝基吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工工艺
，具体涉及一种3
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甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的制备方法。

技术介绍

[0002]N
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三氮唑(HOAt)主要应用于含酰胺键药物合成中的添加剂，通过邻基效应等机制抑制反应过程中多手性中心产物构建过程的消旋化过程，实现酰化反应的高效进行。同时HOAt还可以作为母体结构用于合成HATU等第三代缩合剂，以实现系列新型含酰胺键小分子化合物的制备，从而促进生物活性药物的发现。
[0003]专利WO 9407910报道了由3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶可以与水合肼加热反应得到HOAt，该方法操作简便，反应时间短，工业化价值高。因此，探索3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的新合成方法对于HOAt的制备意义重大。
[0004]目前，文献Organic Letters,2005,7(4),577
‑
579报道了由3
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乙氧基
‑2‑
硝基吡啶与甲醇在四丁基甲氧基铵(TBAOMe)的催化作用下，65℃反应4h制得3
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甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的方法，该方法收率较低，为51％，并且原料3
‑
乙氧基
‑2‑
硝基吡啶价格昂贵；文献Applied Organometallic Chemistry,2019,33(8),e4951报道了由3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
硼酸为原料，甲苯为溶剂，硝酸氧锆为硝化剂，分子碘催化反应11h得到3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的方法，该方法收率较高，为80％，但原料价格高昂，反应时间较长；专利WO 2014028669报道了由3
‑
氟
‑2‑
硝基吡啶与碳酸钾在甲醇中回流反应1h，经过过滤、蒸发得到3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶粗品的方法，该方法反应时间短，但原料价格较高；专利WO2001095910A1报道了由3
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羟基
‑2‑
硝基吡啶在丙酮中与硫酸二甲酯在碱性条件下加热至60℃反应4.5h，经过过滤、蒸馏等步骤得到产品3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的方法，该方法收率为74％，原料价格较其他方法中的原料价格低，具有较高的工业化价值，但硫酸二甲酯做甲基化试剂存在毒性高，操作要求高，生成的副产物无法再利用，原子利用率低，三废量大，对环境污染严重的缺点。
[0005]相比之下，碳酸二甲酯是一种廉价、低毒的甲基化试剂，但其反应活性远低于硫酸二甲酯，往往需要高温、高压来促进甲基化反应的进行。同时，碳酸二甲酯自身沸点低、易挥发，使得反应体系难以控制。因此，利用高压进料泵的有序、可控进料优点可以有效解决该难题，使碳酸二甲酯与3
‑
羟基
‑2‑
硝基吡啶通过一步甲基化操作即可实现3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的高效制备。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的制备方法，该方法制备工艺简单、收率高、产品质量好的优点，并且碳酸二甲酯毒性低、后处理简单。
[0007]本专利技术提供了一种3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的制备方法，具体步骤如下：室温下，向反应釜内加入相转移催化剂、无机碱、3
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羟基
‑2‑
硝基吡啶和溶剂，然后将体系升至一定温度，并通过内嵌聚四氟乙烯管的不锈钢耐高压进料泵以一定的进料速度
向反应釜中加入碳酸二甲酯进行甲基化，反应结束后降至室温，经过过滤、蒸馏除去有机溶剂，使用混合溶剂进行重结晶得到3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶。
[0008]优选的，所述相转移催化剂为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、18
‑
冠醚
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6中的一种。所述相转移催化剂与3
‑
羟基
‑2‑
硝基吡啶的质量比为(0.01
‑
0.1)：1。
[0009]优选的，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。所述无机碱与3
‑
羟基
‑2‑
硝基吡啶的摩尔比为(0.4
‑
1)：1。
[0010]优选的，所述溶剂为丙酮、乙腈、1,4
‑
二氧六环中的一种，所述溶剂的体积与3
‑
羟基
‑2‑
硝基吡啶的质量的比值为(4
‑
8)：1。
[0011]优选的，所述反应温度为90
‑
120℃。
[0012]优选的，所述碳酸二甲酯的进料速度为0.5
‑
1mL/min。所述碳酸二甲酯与3
‑
羟基
‑2‑
硝基吡啶的摩尔比为(1
‑
1.2)：1。
[0013]优选的，所述甲基化反应时间为4
‑
8h。
[0014]优选的，所述重结晶的混合溶剂为二氯甲烷和正己烷，所述混合溶剂的体积与3
‑
羟基
‑2‑
硝基吡啶的质量的比值为(2
‑
4)：1，所述二氯甲烷与正己烷的体积比为1：(1
‑
3)。
[0015]优选的，所述重结晶温度为40℃。所述重结晶的时间为0.5
‑
1h。
[0016]与现有方法相比，本专利技术提供的制备方法使用碳酸二甲酯为甲基化试剂以替代传统剧毒的硫酸二甲酯，对环境友好，降低反应液后处理难度；采用高压进料泵向反应釜内加入碳酸二甲酯的方式来完成甲基化反应的安全、高效进行，解决了碳酸二甲酯活性低及其自身沸点低、易挥发使得反应体系不可控的难题。3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶产品重结晶之后的收率>86％，纯度>98.5％。
[0017]实施例1：室温下，向250mL不锈钢高压反应釜中依次投入20.00g 3
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羟基
‑2‑
硝基吡啶，3.43g氢氧化钠，0.20g聚乙二醇200，160mL丙酮，搅拌充分后使体系升温至90℃，然后通过内嵌聚四氟乙烯管的不锈钢耐高压进料泵向反应釜内加入碳酸二甲酯(13.22m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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甲氧基
‑2‑
硝基吡啶的制备方法，其特征在于，依次包括以下步骤：室温下，向反应釜内加入相转移催化剂、无机碱、3
‑
羟基
‑2‑
硝基吡啶和溶剂，然后将体系升至一定温度，并通过内嵌聚四氟乙烯管的不锈钢耐高压进料泵以一定的进料速度向反应釜中加入碳酸二甲酯进行甲基化，反应结束后降至室温，经过过滤、蒸馏除去溶剂，然后使用混合溶剂进行重结晶得到3
‑
甲氧基
‑2‑
硝基吡啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、18
‑
冠醚
‑
6中的一种，所述相转移催化剂与3
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羟基
‑2‑
硝基吡啶的质量比为(0.01
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0.1)：1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述无机碱与3
‑
羟基
‑2‑
硝基吡啶的摩尔比为(0.4
...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐婷婷，王秋芬，郑庚修，王彬，李子扬，王冠，安兴诤，付凯，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：