一种GSH/pH双响应型Cu2O@Cu制造技术

本发明专利技术公开了一种GSH/pH双响应型Cu2O@Cu

【技术实现步骤摘要】
一种GSH/pH双响应型Cu2O@Cu
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/ZIF
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67@ZnPc核壳结构纳米药物


[0001]本专利技术属于金属有机框架材料作为药物运输载体
，具体涉及一种GSH/pH双响应型Cu2O@Cu
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/ZIF
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67@ZnPc核壳结构纳米药物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]ROS作为一种氧代谢副产物，具有细胞信号传导和维持细胞氧化平衡等作用。目前，调节ROS水平以诱导细胞死亡已被证明是一种有效的癌症治疗方法，许多基于ROS的癌症治疗方法被广泛研究。
[0003]光动力疗法（PDT）是一种临床认可的微创ROS治疗方法，其通过使用特定波长的光照射光敏剂（PS）生成ROS，从而对恶性细胞产生选择性细胞毒性。作为PDT的关键组分，常用的PS通常具有疏水性、易聚集等特点，例如酞菁（Pc）是一类有高单线态氧生产率的具有平面结构的稠环化合物，在生理环境中易发生聚集导致荧光淬灭（ACQ），不利于ROS 的产生。若能降低这类光敏剂的聚集，则可以提升光动力治疗的效率。金属有机框架（MOFs） 是一类具有多孔结构的纳米材料，其具有较高的比表面积、可调节的孔径大小，以及优异的生物相容性，且MOFs中的孔隙或缺陷可以用来“固定”PSs来防止其聚集，故使用MOFs来作为此类PSs的载体可以有效降低其聚集，提高PDT的效果。
[0004]肿瘤微环境(TME)具有缺氧、pH值偏酸性、谷胱甘肽(GSH)过表达、H2O2水平较高等特点。较低的内源性O2含量限制了光敏剂在肿瘤细胞中的光动力治疗作用，且GSH作为细胞内的自由基清除剂，会进一步的消耗PDT产生的1O2降低光动力活性，故单一的PDT治疗难以达到满意的治疗效果。化学动力学疗法（CDT）是一种利用芬顿或类芬顿反应将癌细胞内过量的过氧化氢（H2O2）转化为高细胞毒性的羟基自由基（
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OH）来杀死癌细胞的方法。更重要的是，随着
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OH的产生，一些芬顿或类芬顿反应可以诱导O2生成，以缓解TME缺氧，进一步提高PDT的治疗作用，实现CDT及PDT的联合协同治疗。
[0005]传统芬顿金属Fe
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需要在pH约2
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4的条件下才能完全发挥其芬顿活性，相比之下，Cu
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有着更宽的pH应用范围和更高的类芬顿催化活性，催化反应速率比前者高约160倍。但是Cu
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的临床毒性限制了其在肿瘤治疗中的应用。Cu2O作为一种Cu
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离子源，具有较高的临床毒性。若能在Cu
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源表面形成一层TME响应型外壳以防止Cu
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提前泄露，有助于其在选择性富集肿瘤部位、改善临床毒性的同时，充分发挥类芬顿催化活性。一些功能性MOFs不仅能够通过其多孔结构装载药物，还能在TME中特异性降解，故将功能型MOFs作为包覆外壳不仅可以保护内核使其不被免疫系统攻击，还可以作为稳定的受控释放框架，将内容物准确地在肿瘤位置释放。但目前基于TME响应型MOFs外壳的研究仍主要集中在ZIF
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8、MIL
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100（Fe）等易于改性修饰的结构上，对于其他更多功能型MOFs研究开发十分有限。由于核与壳两种材料之间较大的界面能垒，在Cu2O核表面合成MOFs壳结构时MOFs更易在溶液中单独成相或内核零散沉积在MOFs表面，同时存在Cu
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/药物提前泄露、壳核分布不均匀、重复性及稳定性及差等问题。因此，开发具有均匀核壳结构、TME响应型的功能MOFs复合材料仍然具有挑战性。
[0006]ZIF
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67是由Co
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与2
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甲基咪唑形成的MOFs，有着较好的容纳客体药物分子能力与生物相容性，并且可以在酸性的肿瘤微环境中降解以释放其内容物。高价芬顿金属离子（如Fe
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、Cu
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、Mn
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）可以消耗GSH并被还原至低价态，并通过进一步与H2O2反应生产
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OH进行CDT治疗。同时，抗氧化剂GSH的消耗有利于增强肿瘤细胞内ROS水平，从而协同提高PDT治疗效果。因此，在Cu2O表面包裹掺杂高价芬顿离子的ZIF
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67结构，构建具有GSH/pH双响应型的纳米载体具有重要的现实意义。
[0007]Cu2O作为一种Cu
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离子源，鲜有将其与MOFs结合进行CDT/PDT协同治疗的报导。若使用ZIF
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67将其包裹形成核壳药物载体，将可以改善其临床毒性，同时提高光敏剂装载效率。更为重要的是，本专利技术中基于Cu2O自模板合成的Cu
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掺杂的核壳MOFs结构，在保护芬顿剂Cu2O并高效装载光敏剂药物的同时，兼具GSH/pH响应能力，且能够通过消耗抗氧化剂GSH提高肿瘤细胞内ROS水平, 最终释放内容物进行高效CDT/PDT协同治疗。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种GSH/pH双响应型Cu2O@Cu
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/ZIF
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67@ZnPc核壳结构纳米药物及其制备方法和应用。在TME中GSH/pH响应释放类芬顿剂与光敏剂的同时减少TME中的抗氧化物GSH，以达到高效CDT/PDT协同治疗。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种基于Cu2O自模板法合成的Cu2O@Cu
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67@ZnPc的核壳结构纳米药物，其合成方法包括以下步骤：（1）取一定量二水合氯化铜，聚乙烯吡咯烷酮K30放入烧瓶中，加入50mL去离子水，在室温下搅拌15min至溶液澄清，在溶液中加入5mL氢氧化钠水溶液，室温搅拌5min，随后加入5mL抗坏血酸水溶液，室温搅拌15min，得到Cu2O，离心并用水和甲醇洗涤几次后分散于15mL甲醇中。
[0010]（2）将步骤（1）溶液与十二烷基磺酸钠混合超声30min后离心，分散于37mL甲醇中，加入12mL六水合硝酸钴甲醇溶液混合室温搅拌10min，随后加入12mL 2
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甲基咪唑甲醇溶液室温搅拌1h，离心并用甲醇洗涤后置于真空干燥箱中干燥得到Cu2O@Cu
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67纳米材料；（3）取部分步骤（2）产物Cu2O@Cu
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/ZIF
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67溶于5mL甲醇中，取四羧基酞菁锌溶于2mL N，N
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二甲基甲酰胺中，将两种溶液混合在室温下搅拌，离心并用N，N
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二甲基甲酰胺和甲醇洗涤后置于真空干燥箱中干燥；（4）将步骤（3）产物溶于10mL去离子水中与聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物混合，室温搅拌12h,离心并置于真空干燥箱中干燥得到所属核壳结构纳米药物。
[0011]优选地，步骤（1）中加入的聚乙烯吡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GSH/pH双响应型Cu2O@Cu
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67@ZnPc核壳结构纳米药物的制备方法，其特征在于：以自制的Cu2O纳米球为自模板混合六水合硝酸钴溶液和2
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甲基咪唑甲醇溶液反应得到Cu2O@Cu
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67核壳结构，再加入四羧基酞菁锌、聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物制得所述的Cu2O@Cu
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67@ZnPc核壳结构纳米药物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将二水合氯化铜和聚乙烯吡咯烷酮K30溶于50mL去离子水，室温下搅拌至溶液澄清，加入5mL氢氧化钠溶液和5mL抗坏血酸溶液，室温搅拌15min，得到Cu2O纳米球，离心并用水和甲醇多次洗涤后分散于15mL甲醇中；（2）将步骤（1）得到的溶液与十二烷基磺酸钠混合，超声30min后离心，分散于37mL甲醇中，加入12mL六水合硝酸钴甲醇溶液，室温搅拌10min，随后加入12mL 2
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甲基咪唑甲醇溶液，室温搅拌1h，离心并用甲醇洗涤后真空干燥得到Cu2O@Cu
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67纳米材料；（3）将Cu2O@Cu
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67纳米材料溶于5mL甲醇中得溶液A，将四羧基酞菁锌溶于2mL N，N
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二甲基甲酰胺中得溶液B，将溶液A和B混合，室温下搅拌，离心并用N，N
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二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾潇，朱钰超，沈逸琳，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：