一种他替瑞林固体制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种他替瑞林固体制剂，其组成为原料药他替瑞林和药用辅料，药用辅料为填充剂和润滑剂，其特征在于他替瑞林与崩解剂的重量比１∶１－１０，他替瑞林与填充剂的重量比为１∶５－５０，他替瑞林与润滑剂的重量比为１∶０．１０－０．５０。其中优选他替瑞林与崩解剂的重量比为１∶５－１０，他替瑞林与填充剂的重量比为１∶１０－４０，他替瑞林与润滑剂的重量比为１∶０．２０－０．４０。其中更进一步优选他替瑞林与崩解剂的重量比为１∶６．４０，他替瑞林与填充剂的重量比为１∶２４．２８，他替瑞林与润滑剂的重量比为１∶０．３２。本发明专利技术他替瑞林固体制剂的溶出度在４５分钟达到８０％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种他替瑞林固体制剂。
技术介绍
他替瑞林，化学名称(_) -N- -L-组胺酰-L-脯氨酰胺四水合物。临床用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调。脊 髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxias, SCAs)旧称常染色体显性共济失调，是一组以 共济失调、辨距不良为主要临床表现的中枢神经系统慢性变性疾病。SCAs的病变部位主要 在脊髓、小脑和脑干，其他组织如脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘脑、丘脑下部和大脑 皮质均可受累，还可伴有其他系统异常，如骨骼畸形，眼部病症，前庭及听力障碍，心脏、内 分泌及皮肤病变等。由于病变部位多样化及损害程度轻重不等，故症状复杂，临床和病理分 类也甚混淆。SCAs的病因不明，大多有家族史，一般呈常染色体显性，少数呈常染色体隐性 遗传，偶见χ连锁遗传。由于该病是遗传性疾病，到目前为止还没有一种有效的治疗方法。对共济失调唯 一认可的药物为TRH。2000年9月前，TRH注射是唯一一种用于治疗脊髓小脑变性的药物。 TRH是由下丘脑分泌具有促进垂体前叶分泌促甲状腺素及其他多种生理作用的一种激素， TRH可通过促进脑内去甲肾上腺素的代谢而改善失调症状。动物中枢神经系统(CNS)疾病 模型中的药理学研究显示TRH可改善抑郁、血循环性休克、意识紊乱、记忆力减退和运动技 能障碍。然而，临床研究显示因TRH在体内快速代谢降解，半衰期仅4-5min，作用时间较短， 想要取得对中枢神经系统比较理想的疗效，必须大剂量、重复多次静脉给药。另外，TRH产生 内分泌的剂量远低于对CNS的起效剂量，因而临床应用受到限制。因此，人们通过修饰或改 变TRH分子结构以增强其生物活性，延长半衰期，先后有近百种TRH衍生物被人工合成，其 中，他替瑞林为治疗脊髓小脑变性最为有效的TRH衍生物。药理学研究显示他替瑞林经由 脑TRH受体对CNS产生强而持久的多重作用。自发运动试验显示他替瑞林比TRH强60倍， 利血平诱导的体温降低试验显示他替瑞林比TRH强90倍，他替瑞林拮抗戊巴比妥诱导的麻 醉比TRH强30倍，他替瑞林对CNS的兴奋作用比TRH强10-100倍，作用持续时间比TRH长 约8倍。他替瑞林对TRH受体的亲和力约为TRH的1/11，因而他替瑞林的内分泌作用比TRH 弱，但在体内比TRH稳定，另外，他替瑞林对促甲状腺素(TSH)释放的作用为TRH的1/6 1/11。TSH释放是由一个包括甲状腺激素的强负反馈系统调节的。该负反馈系统也会抑制 他替瑞林潜在的内分泌作用。临床研究显示，5mg他替瑞林组的整体改善率优于安慰剂组 (P < 0. 001)。共济失调的总改善率也优于安慰剂组(ρ < 0. 004)。他替瑞林组的不良反应 发生率为14. 1%，与安慰剂组几乎相等。他替瑞林片剂在国外已经成功上市，查阅国内外文献，未有其制剂研究的资料，因 此，医药科研工作者希望通过制剂的科研研究，制备出质量优秀的他替瑞林固体制剂。
技术实现思路
基于上述原因，本院科研人员通过长期的创造性的研究，根据他替瑞林物理和化 学性质，发现在制备他替瑞林固体制剂中，他替瑞林分别与崩解剂、填充剂、润滑剂具有的 重量比关系，按照上述重量比关系制备的固体制剂，具有很好的溶出度，说明本专利技术他替瑞 林固体制剂产品质量很优秀。本专利技术通过下述技术方案实现的。—种他替瑞林固体制剂，其组成为原料药他替瑞林和药用辅料，药用辅料为崩解 剂、填充剂和润滑剂，他替瑞林与崩解剂的重量比1 1-10，他替瑞林与填充剂的重量比为 1 5-50，他替瑞林与润滑剂的重量比为1 0.10-0.50。其中他替瑞林与崩解剂的重量比为1 5-10，他替瑞林与填充剂的重量比为 1 10-40，他替瑞林与润滑剂的重量比为1 0.20-0.40。其中他替瑞林与崩解剂的重量比为1 6. 40，他替瑞林与填充剂的重量比为 1 24. 28，他替瑞林与润滑剂的重量比为1 0.32。其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙 中的一种或几种。上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。 包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、微晶纤维素一种或几种。上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。 包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。一、溶出度的测定1、溶出度测定方法照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)，以水IOOml为溶出介 质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品 溶液；另取他替瑞林对照品约10mg，精密称定，置IOOml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇 勻，精密量取5ml，置IOml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液。照高效液相色 谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚 烷磺酸钠溶液(称取庚烷磺酸钠2. Og,加0. Olmol/1磷酸二氢钠溶液500ml使溶解，用磷酸 调PH值至2. 5)-甲醇-乙腈(70 25 5)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按他 替瑞林峰计应不低于2000。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μ 1，注入液相色谱仪， 记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量，2、不同制剂的溶出度比较方案1 本专利技术他替瑞林固体制剂；方案2 国外上市他替瑞林片。实验方法按照上述溶出度测定方法进行检测，实验结果见表1。表1不同制剂的溶出度组别45分钟溶出度 %方案1101.0方案291.90二、处方筛选及工艺研究过程1、处方筛选一他替瑞林l.OOg崩解剂14. 40 g填充剂16. 28g润滑剂0. 32g粘合剂适量共制200制备工艺主药、崩解剂、填充剂、润滑剂分别过筛后备用；崩解剂、填充剂混合均 勻，将主药与已混合好的辅料以等量递加法混合均勻，再将上述已混合好的辅料加粘合剂 适量制得软材，制粒，干燥，整粒；加入润滑剂，混合均勻。按照固体制剂常规制备方法制备。实验结果结果，见表2。表2他替瑞林片处方一相关指标考察结果考察项目处方1颗粒流动性(休止角。C)38. 91颗粒干燥失重(％ )3. 6外观片面光洁、美观硬度(N)31N崩解时限(分)3分钟内脆碎度检查(减重％)1. 51溶出度(％ ) 讨论上述处方颗粒流动性较好，所制样品片外观美观，崩解迅速。但依处方所制样品片硬度应适当增加，脆碎度检查不符合要求，故未做溶出。该处方崩解剂含量过高，片 剂可压性不好，考虑降低崩解剂的用量，增加填充剂的用量。根据以上分析，进行了处方二 的研究。2、处方筛选二 制备工艺制备工艺同处方一实验结果结果，见表3。表3他替瑞林片处方二相关指标考察结果 讨论上述处方颗粒流动性较好，所制样品片外观美观。由于改变了崩解剂、填充 剂的用量比例，片剂可压性有所改善，硬度有所提高，脆碎度检查不符合要求，溶出效果理本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种他替瑞林固体制剂，其组成为原料药他替瑞林和药用辅料，药用辅料为崩解剂、填充剂和润滑剂，其特征在于他替瑞林与崩解剂的重量比１∶１－１０，他替瑞林与填充剂的重量比为１∶５－５０，他替瑞林与润滑剂的重量比为１∶０．１０－０．５０。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：顾群，金治刚，孙学伟，徐春霞，孙德杰，
申请(专利权)人：北京本草天源药物研究院，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]