用于治疗肺癌的方法以及包含KRASG12C抑制剂和PD-L1结合拮抗剂的组合物技术

本文提供了组合疗法(组合物)及其用于治疗肺癌的方法和用途，其中所述组合疗法包含如本文所述的化合物1或其药用盐以及PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺癌的方法以及包含KRASG12C抑制剂和PD
‑
L1结合拮抗剂的组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年11月13日提交的美国临时专利申请号63/113,606的优先权，其内容全文据此出于所有目的以引用方式并入本文。


[0003]本文提供包含KRas
G12C
抑制剂(例如化合物1)和PD
‑
L1结合拮抗剂(例如阿特珠单抗)的组合疗法以及使用此类组合疗法和KRas
G12C
抑制剂的方法。
[0004]序列表
[0005]本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且据此全文以引用方式并入本文。所述ASCII副本创建于2021年10月18日，命名为P36528
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Sequence_listing_ST25.txt，大小为9546个字节。

技术介绍

[0006]Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)是RAS/MAPK信号转导途径的核心组分，RAS/MAPK信号转导途径是一种传递细胞外生长因子信号来调节细胞增殖、分化和存活的细胞内蛋白质网络。KRAS中的突变可导致几种氨基酸的改变，包括甘氨酸12(G12)、甘氨酸13和谷氨酰胺61，这些氨基酸常见于实体瘤并与肿瘤发生和侵袭性肿瘤生长相关(Der等人，Proc Natl Acad Sci U S A 1982；79:3637
‑
40；Parada等人，Nature1982；297:474
‑
8；Santos等人，Nature 1982；298:343
‑
7；Taparowsky等人，Nature 1982；300:762
‑
5；Capon等人，Nature 1983；304:507
‑
13)。导致从G12变为半胱氨酸(G12C)的致癌KRAS突变在非
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小细胞肺癌(NSCLC)(～12％)、结直肠癌(CRC)(～4％)和其他肿瘤类型(≤4％)中很普遍(Bailey等人，Nature 2016；531:47
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52；Campbell等人，Nat Genet 2016；48:607
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16；Giannakis等人，Cell Reports 2016；15:857
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65；Hartmaier等人，Genome Med 2017；9(16)；Jordan等人，Cancer Discov 2017；7:596
‑
609)。
[0007]携带KRas
G12C
突变的晚期肿瘤(以下简称KRas
G12C
阳性肿瘤)(包括NSCLC、CRC和其他实体瘤)无法治愈且预后不良(Roman等人，2018；Wan等人，2019)。此外，患有晚期KRas
G12C
‑
阳性癌症的患者可能从选择的化学疗法和靶向疗法中获得有限的益处，因此限制了有效的可用治疗选择(Roman等人，2018)。
[0008]因此，需要有效的疗法和组合疗法来治疗癌症，诸如携带KRas
G12C
突变的NSCLC。

技术实现思路

[0009]本文提供了本领域中这些和其他问题的解决方案。
[0010]一方面，本文提供了一种组合疗法，其包含如本文所述的化合物1或其药用盐和如本文所述的PD
‑
L1结合拮抗剂。
[0011]在一个此类实施例中，抗PD
‑
L1抗体为阿特珠单抗。在另一个此类实施例中，化合
物1是其己二酸盐。在另一个此类实施例中，在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐，且在第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。在另一个实施例中，在第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量每天一次施用化合物1或其药用盐，且在第一21天周期的第1天以约1200mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。
[0012]在另一个方面，本文提供了一种治疗患有由KRas
G12C
突变介导的肺癌的患者的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含如本文所述的化合物1或其药用盐和如本文所述的PD
‑
L1结合拮抗剂。
[0013]在另一个方面，本文提供了一种治疗患有包含KRas
G12C
突变的NSCLC的患者的此类癌症的方法，该方法包括向患者施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含：(a)化合物1或其药用盐，其中在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；且(b)在第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。
[0014]在另一方面，本文提供了一种治疗患有NSCLC的患者的NSCLC的方法，该方法包括向患者施用包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD
‑
L1结合拮抗剂的治疗方案。
[0015]在另一方面，本文提供了包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌的用途(U1)。
[0016]在另一方面，本文提供了包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法在制造用于治疗肺癌的药物中的用途(U5)。
附图说明
[0017]图1A示出了单一药剂(SA)剂量的mu抗PD
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L1 mAb在Balb/c小鼠的CT26.KRAS12C
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克隆#12：B2G9同基因结直肠(CRC)肿瘤中的作用。图1B示出了SA剂量的本文描述的化合物1的己二酸盐在与图1A相同的模型中的作用。图1C示出了化合物1的己二酸盐与抗PD
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L1 mAb组合给药的作用。
[0018]图2示出了用化合物1的己二酸盐单独给药或与抗PD
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L1组合给药处理的携带CT26.KRAS12C
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克隆#12：B2G9同基因结直肠(CRC)肿瘤的Balb/c小鼠的肿瘤体积。
[0019]图3示出了用化合物1的己二酸盐单独给药和与抗PD
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L1组合给药处理的Balb/c小鼠中CT26.KRAS12C
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克隆#12：B2G9同基因结直肠(CRC)肿瘤的个体体重数据。
[0020]图4显示了用化合物1的己二酸盐单独给药或与抗PD
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L1组合给药处理的Balb/c小鼠中CT26.KRAS12C
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克隆#12：B2G9同基因结直肠(CRC)肿瘤的个体肿瘤体积数据。
具体实施方式
[0021]定义
[0022]本文使用以下缩写：
[0023][0024]除非另外定义，否则本文所用的所有科学技术术语的含义与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。参见例如：Singleton等人，DICTIO本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合疗法，其包含：(a)化合物1或其药用盐；和(b)PD
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L1结合拮抗剂。2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中所述PD
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L1结合拮抗剂为抗PD
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L1抗体。3.根据权利要求1或2所述的组合疗法，其中所述抗PD
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L1抗体为阿特珠单抗。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合疗法，其中化合物1为其己二酸盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐，且在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合疗法，其中作为片剂或胶囊剂口服施用化合物1或其药用盐。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合疗法，其中以约50mg至500mg的量施用化合物1或其药用盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用化合物1或其药用盐。9.根据权利要求3至8中任一项所述的组合疗法，其中以约1000mg至约1400mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。10.根据权利要求9所述的组合疗法，其中以约840mg的量每2周一次、约1200mg的量每3周一次或约1680mg的量每4周一次施用阿特珠单抗。11.根据权利要求9或10所述的组合疗法，其中以约1200mg的剂量每3周一次向患者静脉内施用阿特珠单抗。12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合疗法，其用于在包含KRas
G12C
突变的肺癌中使用。13.根据权利要求12所述的组合疗法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。14.一种组合疗法，其包含：(a)化合物1
或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天每天一次施用；和(b)阿特珠单抗，其在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用。15.根据权利要求14所述的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量每天一次施用化合物1或其药用盐，且在所述第一21天周期的第1天以约1200mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。16.一种治疗患有由KRas
G12C
突变介导的肺癌的患者的此类肺癌的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：(a)化合物1或其药用盐；和(b)PD
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L1结合拮抗剂。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述PD
‑
L1结合拮抗剂为抗PD
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L1抗体。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述抗PD
‑
L1抗体为阿特珠单抗。19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中化合物1为其己二酸盐。20.根据权利要求18至19中任一项所述的方法，其中在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐，且在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中作为片剂或胶囊剂口服施用化合物1或其药用盐。22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中以约50mg至500mg的量施用化合物1或其药用盐。23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用化合物1或其药用盐。24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中以约1000mg至约1400mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。
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【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：