作为RHO-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制Rho激酶的式(I)的化合物，其为二氢呋喃并吡啶衍生物，制备这样的化合物的方法，含有它们的药物组合物及其治疗用途。具体地，本发明专利技术的化合物可用于治疗许多与ROCK酶机制有关的障碍，诸如肺疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高血压(PAH)。肺动脉高血压(PAH)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RHO
‑
激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物
专利

[0001]本专利技术涉及抑制Rho激酶的新颖化合物(在下文中ROCK抑制剂)；制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
[0002]专利技术背景
[0003]本专利技术的化合物是Rho
‑
相关的卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)的ROCK
‑
I和/或ROCK
‑
II异形体的活性或功能的抑制剂。
[0004]Rho
‑
相关的卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)属于丝氨酸
‑
苏氨酸激酶的AGC(PKA/PKG/PKC)家族。已经描述了ROCK的两种人异形体，ROCK
‑
I(也被称作p160 ROCK或ROKβ或ROCK1)和ROCK
‑
II(ROKα或ROCK2)是大约160kDa蛋白，其含有N
‑
端Ser/Thr激酶结构域，继之以卷曲螺旋结构、普列克底物蛋白同源性结构域和在C
‑
端处的富含半胱氨酸的区域(Riento,K.；Ridley,A.J.Rocks:multifunctional kinases in cell behaviour.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4,446
‑
456)。
[0005]ROCK
‑
II和ROCK
‑
I都在许多人和啮齿动物组织中表达，包括心脏、胰腺、肺、肝、骨骼肌、肾和脑(上面Riento和Ridley,2003)。在具有肺性高血压(pulmonary hypertension)的患者中，在肺组织和循环的嗜中性粒细胞中的ROCK活性与对照相比显著更高(Duong
‑
Quy S,Bei Y,Liu Z,Dinh
‑
Xuan AT.Role of Rho
‑
kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension.Pharmacol Ther.2013；137(3):352
‑
64)。在嗜中性粒细胞ROCK活性与肺性高血压的严重程度和持续时间之间建立了显著关联(Duong
‑
Quy等人,2013)。
[0006]现在大量证据表明，ROCK参与许多促进与几种急性和慢性肺疾病(包括哮喘、COPD、支气管扩张和ARDS/ALI)有关的病理学的途径。鉴于ROCK的生物学效应，选择性抑制剂具有治疗呼吸系统疾病的许多病理学机制的潜力，诸如平滑肌高反应性、支气管收缩、气道炎症和气道重塑、神经调制和由呼吸道病毒感染引起的恶化(Fernandes LB,Henry PJ,Goldie RG.Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.Ther Adv Respir Dis.2007年10月；1(1):25
‑
33)。实际上，Rho激酶抑制剂Y
‑
27632会造成支气管扩张和减轻肺嗜酸性粒细胞增多运输和气道高反应性(Gosens,R.；Schaafsma,D.；Nelemans,S.A.；Halayko,A.J.Rhokinase as a drug target for the treatment of airway hyperresponsiveness in asthma.Mini
‑
Rev.Med.Chem.2006,6,339
‑
348)。已经在具有特发性肺纤维化(IPF)的人类中和在该疾病的动物模型中证实了肺的ROCK活化。ROCK抑制剂可以预防这些模型中的纤维化，且更重要的是，诱导已经建立的纤维化的消退，从而指示ROCK抑制剂作为阻止肺纤维化进展的潜在强效药理学试剂(Jiang,C.；Huang,H.；Liu,J.；Wang,Y.；Lu,Z.；Xu,Z.Fasudil,a rho
‑
kinase inhibitor,attenuates bleomycin
‑
induced pulmonary fibrosis in mice.Int.J.Mol.Sci.2012,13,8293
‑
8307)。
[0007]在文献中已将多种化合物描述为Rho激酶抑制剂。参见例如公开苯基氨基嘧啶化合物衍生物的WO2004/039796；公开吲唑化合物衍生物的WO2006/009889；公开烟酰胺化合物衍生物的WO2010/032875；公开吡唑衍生物的WO2009/079008；公开嘧啶衍生物的WO2014/
118133，以及该专利技术的相同申请人的公开二环二氢嘧啶的WO2018/115383，和公开酪氨酸
‑
酰胺化合物衍生物和类似物的WO2018/138293、WO 2019/048479、WO 2019/121223、WO 2019/121233、WO 2019/121406、WO 2019/238628、WO 2020/016129。
[0008]所公开的化合物表现出与本专利技术的化合物的显著结构差异。
[0009]在许多治疗领域中仍然存在开发新的和药理学上改善的ROCK抑制剂的潜力。
[0010]考虑到由ROCK酶介导的病理学应答的数目，继续需要这样的酶的抑制剂，其可用于治疗许多障碍。本专利技术涉及与本领域至少关于共同的新核心支架公开的结构不同的新化合物。事实上，本专利技术涉及特征在于2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶部分、特别是2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
胺、特别优选地N
‑
(3
‑
(((2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯基)甲酰胺和3
‑
(((2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺衍生物的化合物，它们是具有治疗上合乎需要的特征的Rho
‑
相关的卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)的ROCK
‑
I和ROCK
‑
II异形体的抑制剂，在呼吸系统疾病领域中特别有前途，但是不排除其它领域，诸如包括移植物抗宿主病(GVHD)在内的免疫系统障碍的领域，并且用于某些肺疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)和肺性高血压(PH)和特别是肺动脉高血压(PAH)。可以制备本专利技术的化合物以通过与其药代动力学性能一致的任何途径施用。本专利技术的化合物作为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物其中X1、X2、X3和X4都是CH或X1、X2、X3和X4之一是N且其它是CH；p是0或1
‑
4的整数；当存在时，每个R在每次出现时独立地选自(C1‑
C6)烷基以及选自F、Cl、Br和I的卤素；其中优选地R是F、Cl或甲基；R1是嘧啶基；L是
‑
C(O)NH
‑
或
‑
NHC(O)
‑
；n在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；R2和R3在每次出现时独立地选自由以下成员组成的集合：
‑
H，卤素，
‑
OH，
‑
(CH2)
m
NR4R5，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)烷氧基，(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)卤代烷氧基，(C1‑
C6)卤代烷氧基(C1‑
C6)烷基，(C3‑
C
10
)环烷基，芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基，所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一个又任选地且独立地被一个或多个选自以下的基团取代：
卤素，
‑
OH，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)烷氧基，(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)卤代烷氧基，
‑
(CH2)
m
NR4R5，
‑
O
‑
(CH2)
m
NR4R5，
‑
NR8‑
(CH2)
m
NR4R5，R4R5N(CH2)
m
‑
(C1‑
C6)卤代烷氧基，烷酰基，芳基、杂芳基、环烷基，芳基
‑
(C1‑
C6)烷基，(C3‑
C8)杂环烷基，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
(C1‑
C6)烷基，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
(CH2)
m
‑
NR8，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
S(O)2NH
‑
；(C3‑
C8)环烷基
‑
(C1‑
C6)烷基，(C3‑
C8)环烷基
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
；所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基中的每一个再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：选自F、Cl、Br和I的卤素、
‑
OH、(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、
‑
(CH2)
m
NR4R5、
‑
C(O)
‑
(CH2)
m
NR4R5、
‑
杂环烷基
‑
C(O)
‑
，所述最后一个杂环烷基再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自(C1‑
C6)烷基；m在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；R4、R5和R8相同或不同，选自由以下成员组成的集合：
‑
H，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)氨基烷基，(C3‑
C6)杂环烷基，所述最后一个杂环烷基再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自(C1‑
C8)烷基；R6和R7独立地选自由以下成员组成的集合：
‑
H、(C1‑
C6)烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X3和X4都是CH基团且X2是CH基团或氮原子；R1是2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基；
所有其它变量如在权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中X1、X2、X3和X4都是CH；p是0或1
‑
4的整数；当存在时，每个R是卤素，其在每次出现时独立地选自F、Cl、Br和I；R1是被
‑
NH2取代的嘧啶基；L是
‑
C(O)NH
‑
；n在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；当存在时，R3是H，且R2是杂芳基，其又任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)烷氧基，(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基，
‑
(CH2)
m
NR4R5，
‑
O
‑
(CH2)
m
NR4R5，
‑
NR8‑
(CH2)
m
NR4R5，(C3‑
C6)杂环烷基，(C3‑
C6)杂环烷基
‑
(CH2)
m
，(C3‑
C6)杂环烷基
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
，(C3‑
C6)杂环烷基
‑
(CH2)
m
‑
NR8‑
，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
S(O)2NH
‑
；所述杂环烷基中的每一个再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：选自F、Cl、Br和I的卤素；(C1‑
C6)烷基，
‑
(CH2)
m
NR4R5，
‑
C(O)
‑
(CH2)
m
NR4R5；m在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；R4、R5和R8相同或不同，选自由以下成员组成的集合：
‑
H，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，所有其它变量如在权利要求1中所定义。4.根据权利要求3所述的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R2是被一个基团W取代的吡啶基，所述基团W选自(C1‑
C6)烷氧基，
‑
(CH2)
m
NR4R5，
‑
O
‑
(CH2)
m
NR4R5，
‑
NR8‑
(CH2)
m
NR4R5，(C3‑
C6)杂环烷基，(C3‑
C6)杂环烷基
‑
(CH2)
m
，(C3‑
C6)杂环烷基
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
，(C3‑
C6)杂环烷基
‑
(CH2)
m
‑
NR8‑
，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
S(O)2NH
‑
；所述杂环烷基中的每一个再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：选自F、Cl、Br和I的卤素，优选F；(C1‑
C6)烷基，
‑
(CH2)
m
NR4R5，
‑
C(O)
‑
(CH2)
m
NR4R5。5.根据权利要求4所述的化合物，其中W选自甲氧基、(二甲基氨基)乙氧基、哌嗪基、2
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基、(4
‑
(甲基氨基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲氧基、(二甲基氨基)丙酰基、哌啶
‑4‑
基氧基。6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中X1、X2、X3和X4都是CH或X2是N且其它是CH；p是0或1；当存在时，每个R是F；R1是2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基；L是
‑
C(O)NH
‑
；n是0；R3不存在且R2选自由以下成员组成的集合：杂芳基，其为吡啶基，其被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，其选自F、Cl、Br、I，(C1‑
C6)烷基，其为甲基，(C1‑
C6)烷氧基，其为甲氧基，
‑
(CH2)
m
NR4R5，其为(甲基氨基)甲基，
‑
O
‑
(CH2)
m
NR4R5，其为2
‑
(二甲基氨基)乙氧基、(甲基氨基)乙氧基；
‑
NR8‑
(CH2)
m
NR4R5，其为(((二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)、((二甲基氨基)乙基)氨基、(甲基氨基)乙基)氨基)；(C3‑
C8)杂环烷基，其为哌啶
‑4‑
基、哌嗪
‑1‑
基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：甲基；(二甲基氨基)丙酰基和1
‑
甲基哌啶
‑4‑
羰基；1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基，任选地被一个或多个甲基取代；2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基，任选地被一个或多个甲基取代，(C3‑
C6)杂环烷基
‑
(CH2)
m
，其为(哌嗪
‑1‑
基)甲基)，任选地被一个或多个甲基取代，(C3‑
C6)杂环烷基
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
，其为哌啶
‑4‑
基氧基；吡咯烷
‑3‑
基)甲氧基，任选地被F取代；(吗啉
‑2‑
基)甲氧基，任选地被甲基取代；(氮杂环丁烷
‑2‑
基)甲氧基，任选地被甲基取代；四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲氧基，任选地被甲基氨基取代；(哌嗪
‑2‑
基)甲氧基，任选地被至少一个甲基取代，R6和R7是
‑
H。
7.选自以下的根据权利要求1所述的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物、或其药学上可接受的盐和溶剂化物：3
‑
(((7
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)苯甲酰胺；3
‑
(((7
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(5
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)吡啶
‑2‑
基)苯甲酰胺；3
‑
(((7
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(5
‑
(哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)苯甲酰胺；3
‑
(((7
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(5
‑
(4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
羰基)哌嗪
‑1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：