pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种pH敏感型4

【技术实现步骤摘要】
pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于有机药物合成领域，涉及一种pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用。特别地，本专利技术涉及通式I所示的pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其在制备具有治疗疼痛类疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]人的生老病死过程中均伴随着“疼痛”的存在，所以疼痛的治疗与管理是与人类生活息息相关的世界级公众健康问题。当前市场上针对中度至重度疼痛的阿片类镇痛药，虽然镇痛效果非常显著，但均具有较为严重的中枢神经系统与胃肠道副作用，包括：成瘾性、呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、过度镇静等。所以针对无副作用止痛药的研发显得非常的迫切。当前市场对镇痛药物的需求已从“镇痛作用更强”转移到“镇痛作用适中，安全性更好”，因此也将无副作用的镇痛药物称为镇痛类药物研究领域的“圣杯”。
[0003]当前的研究策略均围绕中枢阿片受体在非病理环境中的条件下进行，但是多种疼痛症状(如关节炎、神经痛以及手术等)是通过外周感觉神经元驱动产生，并且大多伴随炎症与组织酸化现象(pH 5
‑
7，生理条件pH 7.4)。在这种情况下，人体中的外周阿片受体及其信号通路被上调，局部酸化会放大异源三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联受体的功能，同时影响配体的质子化，而配体质子化是配体结合和激活阿片受体所必须的条件。
[0004]因此病理条件下局部微环境与阿片受体具有如下三个重要特征：a)外周阿片系统具有镇痛调控作用；b)炎症病理性区域的局部微环境低pH值特点；c)经典μ阿片受体(MOR)激动剂与MOR的结合依赖于其结构中哌啶环氮原子离子化后与ASP147间的离子键作用。
[0005]基于上述背景下，来自德国德国柏林自由大学的附属Charit
é
医院Christoph Stein教授于2017年在Science杂志上首次提出“靶向炎症病理性区域的pH敏感型MOR激动剂”假说，猜想如果能设计一种仅在低pH(病理)条件下选择性激活μ阿片受体的激动剂，则不会产生生理环境中一般因为药物作用于中枢神经系统或肠道阿片受体所产生的副作用，如附图1所示。
[0006]基于该假说，Stein及Rosas等在经典阿片类药物fentanyl(芬太尼)结构的基础上，在氮原子周围创造性引入电负性较强的氟原子，从而降低fentanyl本身的高pKa，得到一系列pH敏感型MOR激动剂NFEPP、FF3、FF6及RR
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49(如下所示结构，文献已报道的pH敏感型MOR激动剂(氟代芬太尼结构衍生物))。
[0007][0008]体内外实验表明，不同于fentanyl，NFEPP可以选择性的激活炎症病理性区域(炎症和术后疼痛部位，酸性pH值微环境)中的MOR，起到靶向镇痛的效果，另一方面也可以避免产生呼吸抑制，镇静，便秘，或成瘾等副作用。后续研究也表明，NFEPP在慢性坐骨神经结扎神经痛模型、醋酸诱导的腹部疼痛模型中，同样是靶向作用于疼痛位点、通过激活外周阿片受体而发挥的镇痛作用。
[0009]因此，pH敏感型MOR激动剂可以靶向激活炎症病理性区域的μ受体，从而发挥镇痛作用，同时与传统的MOR激动剂相比具有低MOR相关副作用的特点。
[0010]有鉴于此，有必要设计一种改进的pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用，以解决上述问题。

技术实现思路

[0011]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用。该pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物对μ受体具有较高的亲和力，且不同pH条件下对μ受体的亲和力具有pH敏感性；而且明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在醋酸扭体实验中也表现出良好的镇痛活性。
[0012]为实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物，为式I所示的化合物、其药学可接受的盐、共晶、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体：
[0013][0014]式中，R1独立地选自取代或未取代的C1‑4烷氧基或C1‑4烷胺基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的C3‑
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杂环取代基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基；其中，取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基中的一种或几种；
[0015]R2为氢原子、甲氧亚甲基、甲氧甲酯基、甲氧甲酰基或者甲硫甲酰基；
[0016]R3独立地选自取代或未取代的C1‑4烷基、取代或未取代的C1‑4烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基；其中，R3中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基中的一种或几种；
[0017]R4独立地选自氢原子、氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的C1‑4烷基、取代或未取代的C1‑4烷氧基、卤素；其中，R4中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基中的一种或几种；
[0018]n为0、1或2；
[0019]X独立地选自亚甲基或氮原子、氧原子、硫原子杂原子；
[0020]Y独立地选自亚甲基、羰基、硫羰基、取代或未取代的亚胺或氮原子、氧原子、硫原子杂原子；其中，Y中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基中的一种或几种。
[0021]在一些实施方式中，式I中，所述未取代的C1‑4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，取代的C1‑4烷基选自甲氧亚甲基、甲硫亚甲基或卤素取代的C1‑4烷基，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0022]在一些实施方式中，式I中，所述未取代芳香基选自苯基、萘基，取代的芳香基选自卤素、C1
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4烷基、C1
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4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的苯基或萘基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0023]在一些实施方式中，式I中，所述未取代的杂环芳香取代基为呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶，取代的杂环芳香取代基选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0024]在一些实施方式中，式I中，所述未取代的C3‑
10
环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基、环壬烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，为式I所示的化合物、其药学可接受的盐、共晶、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体：式中，R1独立地选自取代或未取代的C1‑4烷氧基或C1‑4烷胺基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的C3‑
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杂环取代基、取代或未取代的C3‑
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环烷基；其中，取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基中的一种或几种；R2为氢原子、甲氧亚甲基、甲氧甲酯基、甲氧甲酰基或者甲硫甲酰基；R3独立地选自取代或未取代的C1‑4烷基、取代或未取代的C1‑4烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3‑
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环烷基；其中，R3中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基中的一种或几种；R4独立地选自氢原子、氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3‑
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环烷基、取代或未取代的C1‑4烷基、取代或未取代的C1‑4烷氧基、卤素；其中，R4中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基中的一种或几种；n为0、1或2；X独立地选自亚甲基或氮原子、氧原子、硫原子杂原子；Y独立地选自亚甲基、羰基、硫羰基、取代或未取代的亚胺或氮原子、氧原子、硫原子杂原子；其中，Y中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，未取代的所述C1‑4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基；取代的所述C1‑4烷基选自甲氧亚甲基、甲硫亚甲基或卤素取代的C1‑4烷基；所述卤素为氟、氯、溴或碘。3.根据权利要求1所述的pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，所述未取代的芳香基选自苯基、萘基；取代的芳香基选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的苯基或萘基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述未取代的杂环芳香取代基为呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶；取代的杂环芳香取代基选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。4.根据权利要求1所述的pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，所述未取代的C3‑
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环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基、环壬烷、环癸烷；取代的C3‑
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环烷基为卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的C3‑
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环烷基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述未取代的C3‑
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杂环取代基为氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、氮杂环壬烷、氮杂环庚基、氮杂环辛基、氮杂环癸烷、吲哚啉、4,5,6,7
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四氢噻吩[3,2
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c]吡啶基；取代的C3‑
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杂环取代基为卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的C3‑
10
杂环取代基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。5.根据权利要求1所述的pH敏感型4
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酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，式I所示的化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：(1)、N
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(1
‑
(2
‑
(吲哚啉
‑1‑
基)
‑2‑
氧代乙基)
‑4‑
(甲氧甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑
N
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苯基丙酰胺；(2)、N
‑
(1
‑
(2
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(6,7
‑
二氢噻吩[3,2

【专利技术属性】
技术研发人员：王振敏，郭菊春，赵娅迪，
申请(专利权)人：武汉思瓴生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：