本发明专利技术涉及２－（４－乙基－１－哌嗪基）－４－（４－氟苯基）－５，６，７，８，９，１０－六氢芳辛并［ｂ］吡啶（布南色林，Ｂｌｏｎａｎｓｅｒｉｎ）的晶型及其制备方法，本发明专利技术还涉及含有上述晶型的布南色林的药物组合物及该新晶型用于制造治疗精神分裂症药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
,6,7,8,9,10-六氢芳辛并吡啶及其组合物的制作方法
本专利技术涉及含有2-(4-乙基-l-哌嗪基)斗(4-氟苯基)-5,6，7,8，9,10-六氢芳辛并吡啶(布南色林，Blonanserin)新晶型的药物组合物、新晶型的制备方法及该新晶型用于制造治疗精神分裂症的药物中的应用。技术背景精神分裂症是一种严重危害病人个人命运及其家人、社区乃至社会的治安和 稳定的精神疾病，具有极大的破坏性，已经成为一个严重的公共卫生问题。目前上市的非典型抗精神病药物氯氮平、利培酮、奥氮平、哌罗匹隆等， 它们共同的特征是对D2受体的适度调节作用，表现在活体上拮抗5-HT2A受体强于 拮抗D2受体作用，这类药物开发了很多，但都因其与多种受体具有亲和力，在产 生治疗作用时会产生较多的不良皮应。布南色林是2008年日本上市的最新型非典型抗精神病药，它属于专一作用 于5-HT2受体和D2受体的药物，是目前非典型抗精神病药物市场中最接近于选 择性作用的药物，明显改善精神分裂症的阳性状(如幻觉、错觉等)和阴性症状 (如情绪消沉、运动功能减退等)，减少锥体外系副反应发生率(帕金森综合征、 急性肌张力障碍、静坐不能等)及其他不良反应，安全性耐受性明显优于传统抗 精祌病药物。可以说布南色林的出现是精祌分裂症药物治疗史上的一大进步。布南色林(Blonanserin )，化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯 基)-5，6，7，8,9,10-六氢芳辛并吡啶，化学结构式本专利技术人在研究布南色林的过程中，发现布南色林存在三种晶型第一种，以乙腈为溶剂得到，.该晶型X射线粉末衍射特征吸收峰(26)和D值如表一,误差为士0.2;表一<table>table see original document page 4</column></row><table>第二种，以甲醇为溶剂得到，该晶型X射线粉末衍射特征吸收峰(20)和 D值如表二，误差为土0.2;表二衍射角(2 9)D值7. 7811. 354211.987. 381415. 665.654116. 065. 514217. 525. 057818. 024. 918618. 504. 792018. 744. 731219. 184.623619. 724.498220. 104. 414022. 723. 910624. 683. 604325, 963. 429427. 263. 268730. 722. 9080以上两种晶型存在纯度低、稳定性较差等缺点。第三种晶型不同于其它两种晶型，为一种不含水及其它溶剂的结晶形态，该 晶型纯度高，稳定性好，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储 存。5林的新晶型。 本专利技术的另一个目的，公开了布南色林新晶型的制备方法。 本专利技术的又一个目的，公开了包含布南色林新晶型的药物组合物。 本专利技术还公开了布南色林新晶型在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。 现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种的新晶型，该晶型X射线粉末衍射特征吸收峰(20)和 D值如下，误差为±0.2，见附图说明图1。衍射角(2 9 )D值1/1。5. 1817. 0459710. 208. 6651515. 305. 7挑3515. 765. 618410016. 325. 4269517.804. 9789919. 144. 63321020. 384. 3520521. 104. 2070623. 303.8145624. 283. 6628626. 503. 3607529. 643.01157本专利技术中2e值的测定使用光源，精度为±0.2° ，因此代表上述所取的值 允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2° 。红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。该晶型红外光谱图(KBr压片法测定)在大约2920土5cm—、 2824士5cnf'; 1586 ±2cm—N 1507土2cm—'具有可将其与其它晶型区别开来的特征吸收峰，见图2。误 差范围根据中华人民共和国药典(2005版，二部)附录IVC-红外分光光度法确 定。该晶型热分析结果表明室温至约230'C均呈一直线，表明样品不含结晶水，吸附水或吸附溶剂;同时，在127'C有一个显著的吸热峰,样品的熔点约为123°C -127°C。从约240'C至340'C样品受热分解，至400C减重达61.7%，见图3。本专利技术的另外一个目的，公开了布南色林新晶型的制备方法，其过程包括 将布南色林溶于到8至10倍的l:l的乙醇/异丙醇中，加热至回流，使样品完全 溶解，然后慢慢冷却，用60±3分钟降至50±2匸，保温静置180土5分钟；再 用120土5分钟降至25土2'C，保温静置300土5分钟。析出结晶，过滤，用样品 重量l倍(体积)的预冷至5'C—10'C的1 : 1的乙醇/异丙醇均分三次洗涤，室 内放置120±5分钟，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.04-0.05Mpa) 8小 时，即得到高纯度(见图4)上述布南色林新晶型。这种分阶段的降温和保温静 置是得到上述布南色林新晶型所必需的。溶解前的布南色林，不论为何种结晶形态、是否为溶剂合物，按上述制备过 程，均得到上述布南色林新晶型。所用的布南色林，根据文献US5021421和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005, 15， 1055-1059提供的方法合成，合成的布南色林的化学结构经核 磁共振氢谱('H-固R)、核磁共振f谱(13C-隨R,)、质谱(Ms)等确证，证明化学 结构是正确的，见图5、图6和图7。本专利技术的又一个目的，提供了包含布南色林新晶型的药物组合物。本专利技术的 药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接 受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂 结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微 丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、 润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂 酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维 素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可 脂等。 '药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本专利技术化合物)的量可以根据 患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个 较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1% 40% (重量)。本专利技术还提供了布南色林新晶型在制造治疗精神分裂症药物中的应用。经动物(大鼠、兔、狗)试验，本专利技术的新晶型的布南色林对多巴胺D2受体 和5-羟色胺受体有较强的阻断作用且具有较高的选择性，可用于制造治疗精神分 裂症的药物。<table>table see original document page 8</column></row><table>结果布南色林新晶型在强光、高温、高湿条件下从0—本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种布南色林的新晶型。其特征在于：用ＣｕＫａ射线作为特征Ｘ射线粉末测定中，其图谱具有下列２θ衍射角和Ｄ值，２θ衍射角的误差为０．２； ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，卢庆勇，黄欣，
申请(专利权)人：严洁，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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