一种药物有效性评估方法技术

本发明专利技术涉及一种药物有效性评估方法，属于药物有效性评估技术领域，解决了现有技术中临床试验在存在半竞争性风险的情况下，无法准确评估治疗效应发生机制的问题。收集受试者的试验数据，并确定治疗的事件路径；根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量；根据所述各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量计算主要事件的反事实累计发生率估计量，根据所述反事实累计发生率估计量确定各个所述事件路径的治疗效应。准确识别各个事件路径的治疗效应。识别各个事件路径的治疗效应。识别各个事件路径的治疗效应。

【技术实现步骤摘要】
一种药物有效性评估方法


[0001]本专利技术涉及药物有效性评估
，尤其涉及一种药物有效性评估方法。

技术介绍

[0002]在许多关注事件发生时间结局的临床试验中，主要事件（终点事件）可能受到伴发事件（中间事件，非终点事件）的影响。终点事件可以截断非终点事件，但非终点事件无法截断终点事件。这种现象被称为半竞争风险。在半竞争性风险的场景中，一些个体同时具备伴发事件和主要结局事件，而另一些个体只发生主要结局事件。例如，为了研究干细胞移植的有效性，死亡是一个主要结局事件，白血病的复发是一个伴发事件。半竞争风险扩展了竞争风险的框架，使用了中间事件后的信息。令T是发生主要事件的时间，R是发生伴发事件的时间（如果有的话）。主要事件的累积发生率通常被作为生存分析的估计目标。尽管所有个体都可能经历主要事件，但发生主要事件的风险在有伴发事件和没有伴发事件的人之间可能不同。因此，通过适当校正伴发事件来研究“假想的”主要事件累积发生率更有意义。
[0003]当目标是研究某干预措施的治疗效果时，主要事件的时间T和中间事件的时间R应该写成与治疗A=a相关的潜在结果T
a
和R
a
。在大多数情况下，治疗是二值的，即A∈{0,1}，这也是本专利技术考虑的情况。在个体处理效应稳定假设（SUTVA）或一致性假设下，当治疗分配为A而没有删失时，T
A
和R
A
是可观察的。那么，治疗效果应该通过对比某一目标人群中潜在事件时间T1和T0的明确分布来定义，而不涉及任何模型假定。然而，现有的方法无法提供因果解释，因为它们是对观察到的结局而不是潜在结果进行建模。特别是在观察性研究中，在治疗组和对照组中单独建模会受到混杂因素的影响，这也会导致有偏的因果结论，因为治疗组和对照组的混杂因素是不平衡的。因此，需要有新的方法来处理半竞争性风险的因果推断。
[0004]从因果推断的角度来看，定义半竞争风险的治疗效果的一种直观做法是将目标人群限制在主层{R1=∞, R0=∞}上，即无论应用哪种治疗方法都不会发生伴发事件的人群。主分层已被很好地应用于处理死亡截断问题，此时感兴趣的估计值成为幸存者平均因果效应。然而，由于主分层涉及跨世界的潜在结果(R1,R0)，目标人群是不可观察的，这使得它在实际应用中很困难。此外，主分层只关注特定子人群的治疗效果，因此不能识别被中间事件改变的效果。这促使开发新的估计方法，从而对直接治疗作用和间接治疗效果推断。
[0005]研究半竞争性风险的因果机制的另一种方法是中介分析（Baron and Kenny, 1986）。中介分析提供了一个工具，以了解对主要结局的直接和间接治疗效果。把治疗对主要结局事件的总作用分解为自然直接作用和自然间接作用，并说明了这些影响的非参数可识别性。由于中介的潜在结果是通过计数过程定义的，这一自然直接作用隐含地控制了中间事件的发生率（流行率）。此外，提出了假设检验方法来检验间接作用。然而，由于流行率同时依赖于中间事件和主要事件的风险，这一自然直接作用基本上不能区分治疗对主要事件的真正治疗效果。此外，由于风险率的不可叠加性，如何在分析中纳入协变量需要进一步澄清。
[0006]作为对“中介是可操纵的”这一教条的回应，中介分析的干预主义观点试图将初始
处理分解成两个部分，每个部分只对单一事件产生直接影响，分别对应中间事件或主要结局事件。当处理变量的各个部分不尽相同时，就会产生假设的或反事实的结果。Stensrud等（2021）以及Martinussen和Stensrud（2023）研究了存在竞争事件时的可分离效应，后来又扩展到事件发生时间结局（Stensrud等，2022）。可分效应的方法提供了关于数据生成过程的直观和可解释的论据，如果处理的各部分组成已知，可以在未来的实验中验证当前的因果结论。因此，在多状态模型中引入可分离效应将提供一个更合理的因果理解。由于中间事件可能进一步发展为主要事件，因此对主要事件的治疗效果既依赖于中间事件的风险，也依赖于主要结局事件的异质性风险（治疗诱导的风险、中间事件诱导的风险）。因此，总的治疗效果可以分解为两个以上的可分离效应。总之，在存在半竞争性风险的情况下，如何利用可分离效应来分解直接和间接治疗效果是值得研究的。

技术实现思路

[0007]鉴于上述的分析，本专利技术实施例旨在提供一种药物有效性评估方法，用以解决现有临床试验在存在半竞争性风险的情况下，无法准确评估治疗效应发生机制的问题。
[0008]一方面，本专利技术实施例提供了一种药物有效性评估方法，包括以下步骤：收集受试者的试验数据，并确定治疗的事件路径；其中，所述事件路径至少包括：从初始状态到治疗引起的主要事件的第一路径、从初始状态到伴发事件的第二路径和从伴发事件到伴发事件引起的主要事件的第三路径；根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量；根据所述各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量计算主要事件的反事实累计发生率估计量，根据所述反事实累计发生率估计量确定各个所述事件路径的治疗效应。
[0009]基于上述技术方案的进一步改进，根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率，包括：定义各个事件路径的潜在瞬时风险率；基于逆概率加权计算每个受试者的权重；根据所述潜在瞬时风险率和所述受试者的权重计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量。
[0010]基于上述技术方案的进一步改进，根据以下公式定义每个所述事件路径的潜在瞬时风险率：；；；其中，表示t时刻第一路径的潜在瞬时风险率，表示t时刻第二
路径的潜在瞬时风险率；表示曾在r时刻发生伴发事件的个体其在t时刻第三路径的潜在瞬时风险率；、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的主要事件发生时间，、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的伴发事件发生时间，a1、a2、和a3表示处理变量，P(
•
)表示概率函数；对施加马氏性约束，即。
[0011]基于上述技术方案的进一步改进，根据以下公式计算每个受试者的权重：；其中，I(
•
)表示示性函数，P(
•
)表示概率函数，X
i
表示第i个受试者的协变量，A
i
表示第i个受试者的处理变量，a
j
表示处理变量，j=1,2,3。
[0012]基于上述技术方案的进一步改进，根据所述潜在瞬时风险率和所述受试者的权重计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量，包括：根据所述受试者的权重计算中间计数过程函数；所述中间计数过程函数至少包括：；；；；；；其中，I(
•
)表示示性函数，表示第i个受试者的权重，T
i
表示第i个受试者主要事件发生时间和删失时间中的最小值，R
i
表示第i个受试者伴发事件发生时间和删失时间中的最小值，表示第i个受试者是否观察到主要事件，表示第i个受试者是否观察到伴发事件，n表示受试者的数量，j=1,2,3；
对所述潜在瞬时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物有效性评估方法，其特征在于，包括以下步骤：收集受试者的试验数据，并确定治疗的事件路径；其中，所述事件路径至少包括：从初始状态到治疗引起的主要事件的第一路径、从初始状态到伴发事件的第二路径和从伴发事件到伴发事件引起的主要事件的第三路径；根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量；根据所述各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量计算主要事件的反事实累计发生率估计量，根据所述反事实累计发生率估计量确定各个所述事件路径的治疗效应。2.根据权利要求1所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据所述受试者的试验数据计算各个所述事件路径的潜在累计风险率，包括：定义各个事件路径的潜在瞬时风险率；基于逆概率加权计算每个受试者的权重；根据所述潜在瞬时风险率和所述受试者的权重计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量。3.根据权利要求2所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据以下公式定义每个所述事件路径的潜在瞬时风险率：；；；其中，表示t时刻第一路径的潜在瞬时风险率，表示t时刻第二路径的潜在瞬时风险率；表示曾在r时刻发生伴发事件的个体其在t时刻第三路径的潜在瞬时风险率；、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的主要事件发生时间，、和分别表示处理为a1、a2、和a3对应的伴发事件发生时间，a1、a2、和a3表示处理变量，P(
•
)表示概率函数；对施加马氏性约束，即。4.根据权利要求2所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据以下公式计算每个受试者的权重：；其中，I(
•
)表示示性函数，P(
•
)表示概率函数，X
i
表示第i个受试者的协变量，A
i
表示第i个受试者的处理变量，a
j
表示处理变量，j=1,2,3。
5.根据权利要求2所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据所述潜在瞬时风险率和所述受试者的权重计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量，包括：根据所述受试者的权重计算中间计数过程函数；所述中间计数过程函数至少包括：；；；；；；其中，I(
•
)表示示性函数，表示第i个受试者的权重，T
i
表示第i个受试者主要事件发生时间和删失时间中的最小值，R
i
表示第i个受试者伴发事件发生时间和删失时间中的最小值，表示第i个受试者是否观察到主要事件，表示第i个受试者是否观察到伴发事件，n表示受试者的数量，j=1,2,3；对所述潜在瞬时风险率的估计量进行积分计算各个所述事件路径的潜在累计风险率估计量：，，；其中，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，是潜在瞬时风险率的相合且无偏估计量，表示在t时刻第一路径接受处理a1条件下的累计风险率估计量，表示在t时刻第二路径接受处理a2条件下的累计风险率估计量，表示曾发生伴发事件的个体在t时刻接受处理a3条件下第三路径的累计风险率估计量，∫表示对s积分，a1、a2、和a3表示处理变量。6.根据权利要求1所述的药物有效性评估方法，其特征在于，根据以下公式计算主要事
件的反事实累计发生率估计量：；；；；其中，表示t时刻第一路径发生主要事件的反事实累计发生率估计量，表示t时刻第二路径发生伴发事件的反事实累计发生率估计量，表示t时刻第三路径发生主要事件的反事实累计发生率估计量，表示在s时刻第一路径接受处理a1条件下的累计风险率估计...

【专利技术属性】
技术研发人员：周晓华，邓宇昊，汪毅，
申请(专利权)人：北京大学重庆大数据研究院，
类型：发明
国别省市：