本申请涉及一种基于氨基酸残基突变提高蛋白质分子稳定性的方法、装置、设备及存储介质。该方法包括：获取目标蛋白分子的第一晶体结构；从第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出非关键位点；对第一晶体结构进行自由能计算，并得到多个计算结果，多个计算结果包括目标蛋白分子的构象和自由能；比较多个计算结果的自由能，并将满足预置条件的构象作为目标蛋白分子的目标晶体结构；对目标晶体结构的非关键位点进行虚拟突变，并计算非关键位点的突变自由能；根据非关键位点的突变自由能，将满足突变条件的非关键位点作为突变位点；根据突变位点对目标蛋白分子进行突变以提高目标蛋白分子的稳定性。本申请提供的方案，能够提高蛋白质分子稳定性。分子稳定性。分子稳定性。
【技术实现步骤摘要】
基于氨基酸残基突变提高蛋白质分子稳定性的方法及装置
[0001]本申请涉及计算机及计算结构生物学
，尤其涉及一种基于氨基酸残基突变致使其自由能变下降以提高蛋白质分子稳定性的方法、装置、设备及存储介质。
技术介绍
[0002]蛋白质作为生物活性因子及酶已被广泛地运用于生物医药领域与化工生产领域。蛋白质具有高活性、特异性强、功能明确等特性。但蛋白质结构也具有物理与化学性质的不稳定性，这也使得很多天然蛋白无法直接被利用。
[0003]传统的生物学认为，蛋白的结构与功能相适应，是一种自然选择与进化的结果。提高蛋白质分子的稳定性需要从其它生存在环境条件恶劣的物种中所获得。例如聚合酶链式反应中所使用的DNA聚合酶来自于一株生长在温泉中的噬热杆菌，较最原始的大肠杆菌DNA聚合酶的热稳定性大幅提升。然而在恶劣环境条件中生存的物种只占有极少部分，从天然环境中搜寻稳定性高的蛋白质分子的成本巨大。
[0004]之后出现了蛋白定向进化技术：对于已知结构与功能的蛋白分子人为制造筛选压力，定向筛选适应压力环境的突变，加快蛋白分子进化的速率。但是，定向进化非常耗时，代价昂贵，具有不可预知性。实验条件下难以模拟出生物医药尤其是化工生产的复杂苛刻环境，所获得突变体蛋白很难满足工程化需求。对于未知结构与功能的蛋白，使用传统生物学进行定向进化难度更大。
[0005]再之后出现了计算结构生物学，使得传统生物大分子研究走上了信息化和计算结构的快车道。计算结构生物学的计算遵循物质的第一性原理与能量最低原理，即包括生物大分子在内的所有物质均由基本粒子组成，所有基本粒子相互作用及其基本运动规律，均可使用量子力学理论计算，而一个系统中所有基本粒子在总体能量最低时的状态是最稳定的平衡态。在模拟药物如何与体内蛋白分子耦合时，计算机可针对目标蛋白分子中与药物相互作用的原子进行量子理论计算。
[0006]因此，如何基于计算结构生物学技术，使蛋白分子整体自由能最小化，最终形成较为稳定的具有一定功能的结构，是亟需解决的难题。
技术实现思路
[0007]为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本申请提供一种基于氨基酸残基突变提高蛋白质分子稳定性的方法及装置，能够从蛋白分子整体自由能最小化的角度计算可突变位点，最终形成较为稳定的具有一定功能的结构，提高蛋白质分子稳定性。
[0008]本申请第一方面提供一种基于氨基酸残基突变提高蛋白质分子稳定性的方法，包括：
[0009]获取目标蛋白分子的第一晶体结构；
[0010]从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出非关键位点；
[0011]对所述第一晶体结构进行自由能计算，并得到多个计算结果，所述多个计算结果
包括目标蛋白分子的构象和自由能；
[0012]比较所述多个计算结果的自由能，并将满足预置条件的构象作为所述目标蛋白分子的目标晶体结构；
[0013]对所述目标晶体结构的所述非关键位点进行虚拟突变，并计算所述非关键位点的突变自由能；
[0014]根据所述非关键位点的突变自由能，将满足突变条件的所述非关键位点作为突变位点；
[0015]根据所述突变位点对所述目标蛋白分子进行突变以提高所述目标蛋白分子的稳定性。
[0016]作为一个可选的实施例，所述获取目标蛋白分子的第一晶体结构，包括：
[0017]获取带有所述目标蛋白分子的受体复合物的第二晶体结构；
[0018]从所述第二晶体结构中分离出所述目标蛋白分子的第一晶体结构。
[0019]作为一个可选的实施例，所述从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出非关键位点，包括：
[0020]对所述第一晶体结构进行丙氨酸扫描，从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出满足第一预设条件的第一位点；
[0021]根据所述目标蛋白分子的每个氨基酸残基在所述第一晶体结构和所述第二晶体结构中的第一溶剂可及表面积和第二溶剂可及表面积，从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出满足第二预设条件的第二位点；
[0022]将所述第一位点和/或所述第二位点作为关键位点，并将其余的氨基酸残基作为非关键位点。
[0023]作为一个可选的实施例，所述第一预设条件为：所述氨基酸残基被丙氨酸替代后的自由能变超过2kcal
·
mol
‑1；和/或，
[0024]所述第二预设条件为：所述氨基酸残基的所述第一溶剂可及表面积和所述第二溶剂可及表面积的差值大于0。
[0025]作为一个可选的实施例，所述预置条件为：所述计算结果的自由能最低。
[0026]作为一个可选的实施例，所述对所述目标晶体结构的所述非关键位点进行虚拟突变，并计算所述非关键位点的突变自由能，包括：
[0027]分别利用第一预设算法和第二预设算法对所述目标晶体结构的所有所述非关键位点进行饱和突变扫描，并计算得到所有所述非关键位点的第一突变自由能变和第二突变自由能变。
[0028]作为一个可选的实施例，所述突变条件为：所述非关键位点的所述第一突变自由能变和所述第二突变自由能变均小于
‑
0.5kcal
·
mol
‑1，且所述非关键位点的所述第一突变自由能变或所述第二突变自由能变小于
‑
1kcal
·
mol
‑1。
[0029]作为一个可选的实施例，所述第一预设算法为Rosetta ddg函数中的ddg_monomer算法；和/或，
[0030]所述第二预设算法为FoldX5.0 position scan算法。
[0031]作为一个可选的实施例，所述利用第一预设算法对所述目标晶体结构的所有所述非关键位点进行饱和突变扫描之前，包括：
[0032]对所述目标晶体结构主链中的α
‑
C原子的位置进行限制，以减小所述目标晶体结构主链的运动幅度。
[0033]本申请第二方面提供一种提高蛋白质分子稳定性的装置，包括：
[0034]获取模块，用于获取目标蛋白分子的第一晶体结构；
[0035]第一筛选模块，用于从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出关非关键位点；
[0036]自由能计算模块，用于对所述第一晶体结构进行自由能计算，并得到多个计算结果，所述多个计算结果包括目标蛋白分子的构象和自由能；
[0037]比较模块，用于比较所述多个计算结果的自由能，并将满足预置条件的构象作为所述目标蛋白分子的目标晶体结构；
[0038]突变自由能计算模块，用于对所述目标晶体结构的所述非关键位点进行虚拟突变，并计算所述非关键位点的突变自由能；
[0039]第二筛选模块，用于根据所述非关键位点的突变自由能，将满足突变条件的所述非关键位点作为突变位点；
[0040]突变处理模块，用于根据所述突变位点对所述目标蛋白分子进行突变以提高所述目标蛋白分子的稳定性。
[0041]作为一个可选的实施例，所述获取模块包本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种基于氨基酸残基突变提高蛋白质分子稳定性的方法，其特征在于，包括：获取目标蛋白分子的第一晶体结构；从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出非关键位点；对所述第一晶体结构进行自由能计算，并得到多个计算结果，所述多个计算结果包括目标蛋白分子的构象和自由能；比较所述多个计算结果的自由能，并将满足预置条件的构象作为所述目标蛋白分子的目标晶体结构；对所述目标晶体结构的所述非关键位点进行虚拟突变，并计算所述非关键位点的突变自由能；根据所述非关键位点的突变自由能，将满足突变条件的所述非关键位点作为突变位点；根据所述突变位点对所述目标蛋白分子进行突变以提高所述目标蛋白分子的稳定性。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述获取目标蛋白分子的第一晶体结构，包括：获取带有所述目标蛋白分子的受体复合物的第二晶体结构；从所述第二晶体结构中分离出所述目标蛋白分子的第一晶体结构。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出非关键位点，包括：对所述第一晶体结构进行丙氨酸扫描，从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出满足第一预设条件的第一位点；根据所述目标蛋白分子的每个氨基酸残基在所述第一晶体结构和所述第二晶体结构中的第一溶剂可及表面积和第二溶剂可及表面积，从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出满足第二预设条件的第二位点；将所述第一位点和/或所述第二位点作为关键位点，并将其余的氨基酸残基作为非关键位点。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述第一预设条件为：所述氨基酸残基被丙氨酸替代后的自由能变超过2kcal
·
mol
‑1；和/或，所述第二预设条件为：所述氨基酸残基的所述第一溶剂可及表面积和所述第二溶剂可及表面积的差值大于0。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对所述目标晶体结构的所述非关键位点进行虚拟突变，并计算所述非关键位点的突变自由能，包括：分别利用第一预设算法和第二预设算法对所述目标晶体结构的所有所述非关键位点进行饱和突变扫描，并计算得到所有所述非关键位点...
【专利技术属性】
技术研发人员：易吉辉，李铎，许春莲，
申请(专利权)人：深圳新锐基因科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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