本申请涉及一种基于同源蛋白序列进化方向结合自由能变提高蛋白稳定性的方法及装置。该方法包括：获取目标蛋白分子的晶体结构、目标蛋白分子的序列及其同源序列；将目标蛋白分子的序列与同源序列作比对，从目标蛋白分子的序列中筛选出满足比对条件的多个突变氨基酸残基；构建突变文库，突变文库中包含多个突变氨基酸残基的位点信息和突变信息；按照突变文库中多个突变氨基酸残基的位点信息和突变信息，计算目标蛋白分子的晶体结构中对应位点的氨基酸残基产生对应突变的自由能变；将自由能变小于预设阈值的对应的氨基酸残基作为目标突变位点。本申请提供的方案，能够筛选出更合适的突变位点，从而能利用筛选出的突变位点提高蛋白质分子稳定性。高蛋白质分子稳定性。高蛋白质分子稳定性。
【技术实现步骤摘要】
基于同源蛋白序列进化方向结合自由能变提高蛋白稳定性的方法及装置
[0001]本申请涉及计算机及计算结构生物学
，尤其涉及一种基于同源蛋白序列进化方向结合自由能变提高蛋白稳定性的方法、装置、设备及存储介质。
技术介绍
[0002]基因工程技术的出现使重组蛋白药物成为当代生物医药行业一颗璀璨的明珠。与传统的小分子化合物药物相比，重组蛋白药物具有高活性、特异性强、功能明确等特性，但蛋白质结构也具有物理与化学性质的不稳定性，这也使得很多天然蛋白无法直接制备成药物。
[0003]1984年，Manfred Eigen提出了蛋白定向进化的理论。蛋白定向进化技术通过人为制造一个筛选压力环境，定向筛选适应压力环境的突变，加快蛋白分子进化的速率。随着分子生物学的融入，蛋白定向最常用的方法是在基因水平上尽可能多的人为制造随机突变，形成一个庞大的基因突变库，再通过高通量筛选获得有利的进化突变位点。但是这种方式得到的突变非常耗时，代价昂贵，且具有不可预知性。
[0004]随着量子化学与计算机科学的发展，产生了新的学科：计算结构生物学，让结构生物学的发展也更近了一步。基于所有生物大分子的最基础单元核苷酸或者氨基酸，在形成具有功能的生物大分子时都遵从量子力学第一性原理与量子化学基本性质，使其所形成的生物大分子的空间结构具有一定的可计算性。计算结构生物学所得到的蛋白分子结构是一种能量最小化的晶体结构，是一种较为稳定的构象。
[0005]为了提高蛋白质分子稳定性，得到较为稳定的突变蛋白分子，需要筛选出合适的进化突变位点，再根据进化突变位点的突变自由能变对蛋白质分子进行突变，从而提高蛋白质分子稳定性。
技术实现思路
[0006]为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本申请提供一种基于同源蛋白序列进化方向结合自由能变提高蛋白稳定性的方法、装置、设备及存储介质，能够筛选出更合适的突变位点，并根据进化突变位点的突变自由能变对蛋白质分子进行突变，从而能提高蛋白质分子稳定性。
[0007]本申请第一方面提供一种基于同源蛋白序列进化方向结合自由能变提高蛋白稳定性的方法，包括：
[0008]获取目标蛋白分子的晶体结构、目标蛋白分子的序列及其同源序列；
[0009]将所述目标蛋白分子的序列与同源序列作比对，从所述目标蛋白分子的序列中筛选出满足比对条件的多个突变氨基酸残基；
[0010]构建突变文库，所述突变文库中包含所述多个突变氨基酸残基的位点信息和突变信息；
[0011]按照所述突变文库中所述多个突变氨基酸残基的位点信息和突变信息，计算所述目标蛋白分子的晶体结构中对应位点的氨基酸残基产生对应突变的自由能变；
[0012]将所述自由能变小于预设阈值的所述对应的氨基酸残基作为目标突变位点，以根据所述目标突变位点的突变提高目标蛋白分子的稳定性。
[0013]作为一个可选的实施例，所述比对条件为：所述目标蛋白分子的序列中的氨基酸残基在所述同源序列中出现的频率大于预设频率。
[0014]作为一个可选的实施例，所述预设频率为40％。
[0015]作为一个可选的实施例，所述目标蛋白分子的同源序列至少包括直系同源序列和旁系同源序列。
[0016]作为一个可选的实施例，所述计算所述目标蛋白分子的晶体结构中对应位点的氨基酸残基产生对应突变的自由能变之前，还包括：
[0017]对所述目标蛋白分子的晶体结构进行优化处理，得到最优构象；所述优化处理包括骨架能量最小化和侧链结构重排。
[0018]作为一个可选的实施例，还包括：
[0019]从所述目标蛋白分子的晶体结构的氨基酸残基中筛选出对所述目标蛋白分子结构具有支持作用的关键位点；所述突变文库中不包含所述关键位点。
[0020]作为一个可选的实施例，所述从所述目标蛋白分子的晶体结构的氨基酸残基中筛选出对所述目标蛋白分子结构具有支持作用的关键位点，包括：
[0021]对所述目标蛋白分子的晶体结构进行丙氨酸扫描，从所述晶体结构中的氨基酸残基中筛选出满足预设条件的位点，并作为所述对所述目标蛋白分子结构具有支持作用的关键位点。
[0022]作为一个可选的实施例，所述预设条件为：所述氨基酸残基被丙氨酸替代后的自由能变超过2kcal
·
mol
‑1。
[0023]作为一个可选的实施例，所述预设阈值为
‑
1kcal
·
mol
‑1。
[0024]本申请第二方面提供一种基于同源蛋白序列进化方向结合自由能变提高蛋白稳定性的装置，包括：
[0025]获取模块，用于获取目标蛋白分子的晶体结构、目标蛋白分子的序列及其同源序列；
[0026]比对模块，用于将所述目标蛋白分子的序列与同源序列作比对，从所述目标蛋白分子的序列中筛选出满足比对条件的多个突变氨基酸残基；
[0027]构建模块，用于构建突变文库，所述突变文库中包含所述多个突变氨基酸残基的位点信息和突变信息；
[0028]自由能变计算模块，用于按照所述突变文库中所述多个突变氨基酸残基的位点信息和突变信息，计算所述目标蛋白分子的晶体结构中对应位点的氨基酸残基产生对应突变的自由能变；
[0029]确定模块，用于将所述自由能变小于预设阈值的所述对应的氨基酸残基作为目标突变位点，以根据所述目标突变位点的突变提高目标蛋白分子的稳定性。
[0030]本申请第三方面提供一种电子设备，包括：
[0031]处理器；以及
[0032]存储器，其上存储有可执行代码，当所述可执行代码被所述处理器执行时，使所述处理器执行如上所述的方法。
[0033]本申请第四方面提供一种计算机可读存储介质，其上存储有可执行代码，当所述可执行代码被电子设备的处理器执行时，使所述处理器执行如上所述的方法。
[0034]本申请提供的技术方案可以包括以下有益效果：
[0035]本申请实施例通过将目标蛋白分子的序列与同源序列作比对，从目标蛋白分子的序列中筛选出满足比对条件的多个突变氨基酸残基，再按照突变氨基酸残基的位点信息和突变信息，计算目标蛋白分子中对应的氨基酸残基产生突变的自由能变，最后将自由能变小于预设阈值的对应的氨基酸残基作为目标突变位点，从而可以使得筛选出的目标突变位点后续产生突变后得到的突变体蛋白与目标蛋白分子的结构相似，且仍然能保持原有活性、特异性及与受体或配体之间的亲和力，从而利用筛选出的目标突变位点并根据目标突变位点的突变自由能变对蛋白质分子进行突变，可以提高蛋白分子稳定性。而且，由于突变体蛋白是基于同源序列得到的，因此在自然界中存在且具有一定的出现频率，另外是基于进化压力所筛选得到，使得突变蛋白能行使原有蛋白所应有的功能，以及是结合了能量最低原理计算突变自由能变，因此可以判断稳定性变化，从而也大幅提高蛋白定向进化的效率与筛选效率。
[0036]应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本申请本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种基于同源蛋白序列进化方向结合自由能变提高蛋白稳定性的方法，其特征在于，包括：获取目标蛋白分子的晶体结构、目标蛋白分子的序列及其同源序列；将所述目标蛋白分子的序列与同源序列作比对，从所述目标蛋白分子的序列中筛选出满足比对条件的多个突变氨基酸残基；构建突变文库，所述突变文库中包含所述多个突变氨基酸残基的位点信息和突变信息；按照所述突变文库中所述多个突变氨基酸残基的位点信息和突变信息，计算所述目标蛋白分子的晶体结构中对应位点的氨基酸残基产生对应突变的自由能变；将所述自由能变小于预设阈值的所述对应的氨基酸残基作为目标突变位点，以根据所述目标突变位点的突变提高目标蛋白分子的稳定性。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述比对条件为：所述目标蛋白分子的序列中的氨基酸残基在所述同源序列中出现的频率大于预设频率。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标蛋白分子的同源序列至少包括直系同源序列和旁系同源序列。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述计算所述目标蛋白分子的晶体结构中对应位点的氨基酸残基产生对应突变的自由能变之前，还包括：对所述目标蛋白分子的晶体结构进行优化处理，得到最优构象；所述优化处理包括骨架能量最小化和侧链结构重排。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：从所述目标蛋白分子的晶体结构的氨基酸残基中筛选出对所述目标蛋白分子结构具有支持作用的关键位点；若所述多个突变氨基酸残基中包含所述关键位点，则将所述关键位点剔除。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述从所述目标蛋白分子的晶体结构的氨基酸残基中筛选出对所述目标蛋白分子结构具有支持作用的...
【专利技术属性】
技术研发人员：易吉辉，李铎，许春莲，
申请(专利权)人：深圳新锐基因科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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