基于计算结构生物学的蛋白分子动态二硫键的引入方法及装置制造方法及图纸

本申请涉及基于计算结构生物学的蛋白分子动态二硫键的引入方法及装置。该引入方法包括：获取目标蛋白分子的第一晶体结构，按照第一预设条件从第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出可突变为半胱氨酸的潜在位点；对目标蛋白分子的第一晶体结构进行分子动力学模拟，直至目标蛋白分子的构象变化处于平衡状态，选取处于平衡状态的目标蛋白分子的多个构象作为目标构象；计算目标构象的潜在位点中突变成半胱氨酸后可形成二硫键的位点作为待选位点；在待选位点中，筛选出突变后符合成键条件的位点作为动态二硫键引入位点。本申请提供的方案，能够解决因蛋白质晶体结构的静态单一构象造成的计算偏差问题。的计算偏差问题。的计算偏差问题。

【技术实现步骤摘要】
基于计算结构生物学的蛋白分子动态二硫键的引入方法及装置


[0001]本申请涉及计算机及计算结构生物学
，尤其涉及一种基于计算结构生物学的蛋白分子动态二硫键的引入方法、装置、设备及存储介质。

技术介绍

[0002]蛋白质的稳定性是影响蛋白药物的一个关键性因素。蛋白质的稳定性与其特定的氨基酸序列、剪切加工及空间结构都有密切的关系，其中，蛋白质的局部结构不稳定可能会引起蛋白质的局部构象变化，甚至导致蛋白质降解失活。提高蛋白质的局部稳定性的一种方法是设计引入二硫键。二硫键是由两个游离的半胱氨酸残基的硫醇基团间形成的共价键，在蛋白分子中起着稳定蛋白肽链空间结构的作用。通常二硫键数目越多，蛋白分子的稳定性就越强。
[0003]蛋白质结构数据库(Protein Data Bank，简称PDB)中已经解析出的蛋白晶体结构，绝大多数都是蛋白分子经蛋白重组技术在体外进行表达纯化与结晶，再利用X射线衍射、核磁共振或冷冻电镜等生物物理学方法解析所得，所得到的蛋白晶体构象往往是在实验状态下的一种单一非动态的物理静态单晶构象。然而蛋白分子作为一类生物大分子，在体内具有一定的刚性与柔性，蛋白分子在发挥其生物学功能时的构象不一定就是其所解析出的构象。蛋白分子的活性区域是灵活的，并非单一的刚性结构，伴随与受体、配体和底物的相互作用发生构象变化，存在不同层次不同自由度的运动，并在一定程度上达到一种运动平衡状态。而PDB数据库中解析出的蛋白晶体结构并不能完整地代表蛋白分子在体内发挥生物学功能的结构及体内运动状态下的形态。
[0004]随着量子化学、计算机技术及计算结构生物学的发展，分子动力学也融入到蛋白分子的结构与功能中。蛋白分子的结构、功能与分子动力学三者相适应：蛋白分子在行使功能的生化过程中，会有分子力学的能量变化，蛋白结构也会改变；蛋白结构发生变化，是受到分子力学的能量变化的影响，也影响蛋白功能。蛋白分子在体内是一个动态平衡的状态，是一个结构、功能与分子动力学三者相适应的状态。
[0005]相关技术中，一般可以通过二硫键设计软件如Disulfide by Design等利用PDB数据库中已经解析的蛋白质晶体结构，对蛋白质进行二硫键的设计引入。但是，这种二硫键的设计引入方法未考虑到蛋白分子动力学与运动平衡状态，引入的二硫键称为静态二硫键，容易因蛋白质晶体结构的静态单一构象造成计算偏差的问题。

技术实现思路

[0006]为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本申请提供一种基于计算结构生物学的蛋白分子动态二硫键的引入方法及装置，能够解决因蛋白质晶体结构的静态单一构象造成的计算偏差问题。
[0007]本申请第一方面提供一种基于计算结构生物学的蛋白分子动态二硫键的引入方
法，包括：
[0008]获取目标蛋白分子的第一晶体结构，按照第一预设条件从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出可突变为半胱氨酸的潜在位点；
[0009]对所述目标蛋白分子的第一晶体结构进行分子动力学模拟，直至所述目标蛋白分子的构象变化处于平衡状态，选取处于所述平衡状态的目标蛋白分子的多个构象作为目标构象；
[0010]计算所述目标构象的所述潜在位点中突变成半胱氨酸后可形成二硫键的位点作为待选位点；在所述待选位点中，筛选出突变后符合成键条件的位点作为动态二硫键引入位点。
[0011]作为一个可选的实施例，所述计算所述目标构象的所述潜在位点中突变成半胱氨酸后可形成二硫键的位点作为待选位点，包括：
[0012]计算所述目标构象的所述潜在位点中突变成半胱氨酸后可两两相互形成二硫键的潜在位点对，并作为待选位点对；和/或，
[0013]计算所述目标构象的所述潜在位点中突变成半胱氨酸后可与固有半胱氨酸残基形成二硫键的潜在位点，并作为待选位点。
[0014]作为一个可选的实施例，所述在所述待选位点中，筛选出突变后符合成键条件的位点作为动态二硫键引入位点，包括：
[0015]在所述待选位点对中，筛选出成键概率大于第一预设值、成键后熵和自由能减小且在所述目标构象中出现频率大于第二预设值的位点对作为动态二硫键引入位点对；和/或，
[0016]在所述待选位点中，筛选出成键概率大于第一预设值、成键后熵和自由能减小且在所述目标构象中出现频率大于第二预设值的位点作为动态二硫键引入位点。
[0017]作为一个可选的实施例，所述按照第一预设条件从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出可突变为半胱氨酸的潜在位点，包括：
[0018]计算所述第一晶体结构中每个氨基酸残基的溶剂可及表面积，将所述溶剂可及表面积大于阈值的氨基酸残基作为可突变为半胱氨酸的潜在位点。
[0019]作为一个可选的实施例，所述方法还包括：
[0020]获取目标蛋白分子与受体复合物的第二晶体结构，按照第二预设条件从所述第二晶体结构的氨基酸残基中筛选出第一关键位点，所述第一关键位点为筛选出可突变为半胱氨酸的潜在位点时待排除的氨基酸残基位点；和/或，
[0021]获取目标蛋白分子与小分子配体复合物的第三晶体结构，按照第三预设条件从所述第三晶体结构的氨基酸残基中筛选出第二关键位点，所述第二关键位点为筛选出可突变为半胱氨酸的潜在位点时待排除的氨基酸残基位点。
[0022]作为一个可选的实施例：
[0023]所述按照第二预设条件从所述第二晶体结构的氨基酸残基中筛选出第一关键位点，包括：
[0024]根据所述第二晶体结构，计算所述目标蛋白分子与所述目标蛋白分子的受体之间相互作用的氨基酸残基，并将所述相互作用的氨基酸残基作为第一关键位点；和/或，
[0025]所述按照第三预设条件从所述第三晶体结构的氨基酸残基中筛选出第二关键位
点，包括：
[0026]根据所述第三晶体结构，计算所述目标蛋白分子与所述目标蛋白分子的小分子配体之间相互作用的氨基酸残基，并将所述相互作用的氨基酸残基作为第二关键位点。
[0027]作为一个可选的实施例，所述对所述目标蛋白分子的第一晶体结构进行分子动力学模拟，直至所述目标蛋白分子的构象变化处于平衡状态，包括：
[0028]对所述目标蛋白分子的第一晶体结构进行分子动力学模拟，判断所述目标蛋白分子的RMSD的收敛状况；
[0029]若所述目标蛋白分子的RMSD的收敛状况达到预设平台区域，则确定所述目标蛋白分子的构象变化处于平衡状态。
[0030]本申请第二方面提供一种基于计算结构生物学的蛋白分子动态二硫键的引入装置，包括：
[0031]第一获取及处理模块，用于获取目标蛋白分子的第一晶体结构，按照第一预设条件从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出可突变为半胱氨酸的潜在位点；
[0032]分子动力学模块，用于对所述目标蛋白分子的第一晶体结构进行分子动力学模拟，直至所述目标蛋白分子的构象变化处于平衡状态，选取处于所述平衡状态的目标蛋白分子的多个构象作为目标构象；
[0033]动态二硫键计算及筛选模块，用于计算所述目标构象本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于计算结构生物学的蛋白分子动态二硫键的引入方法，其特征在于，包括：获取目标蛋白分子的第一晶体结构，按照第一预设条件从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出可突变为半胱氨酸的潜在位点；对所述目标蛋白分子的第一晶体结构进行分子动力学模拟，直至所述目标蛋白分子的构象变化处于平衡状态，选取处于所述平衡状态的目标蛋白分子的多个构象作为目标构象；计算所述目标构象的所述潜在位点中突变成半胱氨酸后可形成二硫键的位点作为待选位点；在所述待选位点中，筛选出突变后符合成键条件的位点作为动态二硫键引入位点。2.根据权利要求1所述的引入方法，其特征在于，所述计算所述目标构象的所述潜在位点中突变成半胱氨酸后可形成二硫键的位点作为待选位点，包括：计算所述目标构象的所述潜在位点中突变成半胱氨酸后可两两相互形成二硫键的潜在位点对，并作为待选位点对；和/或，计算所述目标构象的所述潜在位点中突变成半胱氨酸后可与固有半胱氨酸残基形成二硫键的潜在位点，并作为待选位点。3.根据权利要求2所述的引入方法，其特征在于，所述在所述待选位点中，筛选出突变后符合成键条件的位点作为动态二硫键引入位点，包括：在所述待选位点对中，筛选出成键概率大于第一预设值、成键后熵和自由能减小且在所述目标构象中出现频率大于第二预设值的位点对作为动态二硫键引入位点对；和/或，在所述待选位点中，筛选出成键概率大于第一预设值、成键后熵和自由能减小且在所述目标构象中出现频率大于第二预设值的位点作为动态二硫键引入位点。4.根据权利要求1所述的引入方法，其特征在于，所述按照第一预设条件从所述第一晶体结构的氨基酸残基中筛选出可突变为半胱氨酸的潜在位点，包括：计算所述第一晶体结构中每个氨基酸残基的溶剂可及表面积，将所述溶剂可及表面积大于阈值的氨基酸残基作为可突变为半胱氨酸的潜在位点。5.根据权利要求1所述的引入方法，其特征在于，所述方法还包括：获取目标蛋白分子与受体复合物的第二晶体结构，按照第二预设条件从所述第二晶体结构的氨基酸残基中筛选出第一关键位点，所述第一关键位点为筛选出可突变为半胱氨酸的潜在位点时待排除的氨基酸残基位点；和/或，获取目标蛋白分子与小分子配体复合物的第三晶体结构，按照第三预设条件从所述第三晶体结构的氨基酸残基中筛选出第二关...

【专利技术属性】
技术研发人员：易吉辉，李铎，许春莲，
申请(专利权)人：深圳新锐基因科技有限公司，
类型：发明
国别省市：