吡咯并嘧啶化合物的治疗用途及其固体药物组合物制造技术

一种吡咯并嘧啶化合物的治疗用途及其固体药物组合物。具体涉及用于治疗骨髓增殖性肿瘤的吡咯并嘧啶化合物或其药物组合物，吡咯并嘧啶化合物或其药物组合物用于治疗骨髓增殖性肿瘤的方法或用途。性肿瘤的方法或用途。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并嘧啶化合物的治疗用途及其固体药物组合物
[0001]本申请是以下申请的分案申请：申请日2019年12月24日；申请号：201980081492.2；专利技术名称：“吡咯并嘧啶化合物的治疗用途及其固体药物组合物”。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2018年12月24日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811581815.8号中国专利技术专利申请和于2019年07月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910679429.0号中国专利技术专利的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。


[0004]本申请属于医药化学领域，涉及吡咯并嘧啶化合物的治疗用途及其固体药物组合物。

技术介绍

[0005]两面神激酶(Janus kinase，JAK)是一类非受体型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于细胞内，通过JAK
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STAT通路传导细胞因子刺激信号。JAK
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STAT通路将细胞外的化学信号经细胞膜传导入位于细胞核内DNA上的基因启动子上，最终影响细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK
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STAT通路由三个主要部分组成：1)受体；2)两面神激酶(JAK)和3)信号转导和转录激活蛋白(STAT)。所述受体可由干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使激活，激活导致JAK自身磷酸化；接下来STAT蛋白与磷酸化受体结合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白从受体上分离、二聚并易位到细胞核中，以结合到特异性DNA位点并改变转录(Scott,M.J.,C.J.Godshall et al.(2002).“Jaks,STATs,Cytokines,and Sepsis”Clin Diagn Lab Immunol 9(6):1153
‑
9)。
[0006]JAK家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能性细胞因子依赖性调节中产生作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosine kinase 2)。JAK蛋白的大小范围在120
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140kDa，其包含7个保守的JAK同源性(JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构域，而另一个为假性激酶(pseudokinase)结构域，其有效地发挥调节功能和/或作为STAT的停靠位点起作用(Scott,Godshall et al.2002，supra)。
[0007]骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)是细胞增殖为主要特征的克隆性造血干细胞疾病主要特征是骨髓一系或多系相对成熟的细胞过度增殖。骨髓增殖性肿瘤主要包括真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)、原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)。
[0008]专利技术概述
[0009]本申请提供用于治疗骨髓增殖性肿瘤的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中，所述R1和R2各自独立地选自H、C
1～6
烷基、C
1～6
烷基酰基或C
1～6
烷基磺酰基；所述R3和R4各自独立地选自H、羟基或氧代。
[0012]另一方面，本申请提供用于治疗骨髓增殖性肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
[0013]另一方面，本申请提供用于治疗骨髓增殖性肿瘤的方法，其包括向所述受试者给予有效量的如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0014]另一方面，本申请提供如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤药物中的用途。
[0015]另一方面，本申请提供如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗骨髓增殖性肿瘤中的用途。
[0016]又一方面，本申请提供一种固体药物组合物，其包括式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及稀释剂、黏合剂、润湿剂和崩解剂。
[0017]又一方面，本申请提供用于治疗两面神激酶介导的疾病的上述固体药物组合物。
[0018]又一方面，本申请提供上述固体药物组合物在制备治疗两面神激酶介导的疾病的药物中的用途。
[0019]又一方面，本申请提供治疗两面神激酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予受试者有效量的上述固体药物组合物。
[0020]又一方面，本申请提供上述固体药物组合物在治疗两面神激酶介导的疾病中的用途。
[0021]专利技术详述
[0022]本申请提供用于治疗骨髓增殖性肿瘤的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0023][0024]其中，所述R1和R2各自独立地选自H、C
1～6
烷基、C
1～6
烷基酰基或C
1～6
烷基磺酰基；所述R3和R4各自独立地选自H、羟基或氧代。
[0025]另一方面，本申请提供用于治疗骨髓增殖性肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
[0026]另一方面，本申请提供用于治疗骨髓增殖性肿瘤的方法，其包括向所述受试者给予有效量的如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0027]另一方面，本申请提供如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤药物中的用途。
[0028]另一方面，本申请提供如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗骨髓增殖性肿瘤中的用途。
[0029]在本申请的部分实施方案中，所述药物组合物包含如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
[0030]在本申请的部分实施方案中，所述R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基或己磺酰基。
[0031]在本申请的部分实施方案中，所述R1选自H，所述R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基或己磺酰基。
[0032]在本申请的部分实施方案中，所示式I化合物具有如下式所示构型：
[0033][0034]在本申请的部分实施方案中，式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐选自：
[0035][0036]在本申请的部分实施方案中，式I化合物、其立体异本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或药物组合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤药物中的用途：其中，所述式I化合物选自2.如权利要求1所述的用途，其中所述式I化合物为式II化合物：3.如权利要求1所述的用途，其中所述骨髓增殖性肿瘤选自真性红细胞增多症、血小板增多症、或骨髓纤维化。4.如权利要求3所述的用途，其中所述真红细胞增多症包括对羟基脲和/或干扰素耐药和/或不耐受的真性红细胞增多症，其中所述血小板增多症包括原发性血小板增多症、对羟基脲和/或干扰素耐药和/或不耐受的原发性血小板增多症，其中所述骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化。5.如权利要求1所述的用途，所述骨髓增殖性肿瘤及其包括的疾病包括低危、中危、高危骨髓增殖性肿瘤。6.如权利要求1所述的用途，所述药物的日剂量为1mg至100mg；优选地，日剂量可选自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、或100mg，或者任意前述值作为端点构成的范围或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：王栋，李清侠，戴峻，李晨，江竹莲，孙艳清，陈晶晶，金玲玲，刘君动，李其德，
申请(专利权)人：连云港润众制药有限公司首药控股北京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：