治疗CNS病症的方法技术

本发明专利技术涉及使用式(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗CNS病症的方法

技术介绍

[0001]中枢神经系统(CNS)包括大脑和脊髓。CNS易受各种病症伤害，这些病症可能由各种因素引起，包括创伤、感染、变性、结构缺陷和/或损伤、肿瘤、血流中断和自身免疫性疾病。CNS病症的症状取决于所涉及的神经系统区域和病症原因。
[0002]由于此类病症的复杂性以及缺乏通过血脑屏障递送治疗剂的有效技术，CNS病症有效治疗方法的发展落后于其他治疗领域。因此，开发新的CNS病症治疗方法非常有意义。
[0003]蛋白激酶代表一个大的蛋白质家族，它们在调节多种细胞过程和维持细胞功能中发挥着核心作用。这些激酶的部分、非限制性列表包括：非受体酪氨酸激酶，如Janus激酶家族(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)；受体酪氨酸激酶，如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGFR)；和丝氨酸/苏氨酸激酶如b
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RAF。在神经系统不适当激活引起的病症中观察到异常的激酶活性。本公开的化合物相对于其他相关激酶选择性地抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此预期可用于治疗由选择性抑制的激酶介导的病症，同时避免与抑制相关激酶相关的不良副作用。
[0004]特别地，Janus激酶家族包括4个已知的家族成员：JAK 1、2、3和酪氨酸激酶2(TYK2)。这些细胞质酪氨酸激酶与膜细胞因子受体(如常见的γ链受体和糖蛋白130(gp 130)跨膜蛋白)相关(Murray，J.Immunol.178(5)：2623
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2629，2007)。几乎40个细胞因子受体通过这4个JAK家族成员及其7个下游底物的组合发出信号：转录(STAT)家族成员的信号转导激活剂(Ghoreschi等人，Immunol Rev.228(1)：273
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287，2009)。与其受体结合的细胞因子通过反式和自身磷酸化启动JAK激活。JAK家族激酶反过来磷酸化细胞因子受体残基，为含有肉瘤同源性2(SH2)的蛋白(如STAT因子和其他调节因子)创建结合位点，这些随后被JAK磷酸化激活。激活的STAT进入细胞核，启动生存因子、细胞因子、趋化因子和促进白细胞运输的分子的表达(Schindler等人，J.Biol.Chem.282(28)：20059
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20063，2007)。JAK激活还通过磷酸肌醇3
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激酶(PI3K)和蛋白激酶B介导的通路导致细胞增殖。
[0005]JAK3和JAK1是常见的γ链细胞因子受体复合物的组成部分，阻断两者之一均可抑制炎性细胞因子即白介素(IL)
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2、4、7、9、15和21的信号传导(Ghoreschi等人，Immunol.Rev.228(1)：273
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287，2009)。相比之下，其他病理相关的细胞因子，如IL
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6，唯一地依赖于JAK1。因此，JAK1阻断抑制许多促炎细胞因子的信号传导(Guschin等人，EMBO J.14(7)：1421
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1429，1995)。
[0006]人类缺乏JAK1和JAK2尚未被描述。缺乏JAK1的小鼠在围产期死亡(Schindler等人，J.Biol Chem.282(28)：20059
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20063，2007)。小鼠中的JAK2缺乏也是致命的，JAK2
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胚胎在受孕后第12天至第13天因红细胞生成缺陷而死亡(Neubauer等人，Cell 93(3)：397
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409，1998)。人类中JAK3缺乏已被描述，在刚出生的几个月内表现为重症综合性免疫缺陷，症状包括发育停滞、严重和反复感染、鹅口疮和腹泻。JAK3缺乏的婴儿缺乏循环T细胞和NK细胞，并且B细胞功能异常。此外，还描述了人类中TYK2缺乏，表现为抗微生物反应受损、血清IgE升高和特应性皮炎(Minegishi等人，Immunity 25(5)：745
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755，2006)。
[0007]鉴于JAK1和JAK2之间的高度结构相似性(Williams等人，J.Mal.Biol.387(1)：
219
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232，2009)，文献表明大多数JAK1抑制剂也抑制JAK2(lncyte Corp.press release，2010年11月10日；Changelian等人，Science 302(5646)：875
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878，2003)。最近，FDA批准了两种JAK1选择性化合物，乌帕替尼(upadacitinib)和阿布昔替尼(abrocitinib)。TYK2选择性抑制剂氘可来昔替尼(deucravacitinib)正在等待FDA批准。
[0008]阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，据估计占全球所有痴呆病例的60％
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70％。根据流行的淀粉样蛋白级联假说，大脑中淀粉样蛋白
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β(Aβ)沉积是AD的起始事件，尽管越来越多的证据表明，这一假说不足以解释AD发病机制的许多方面。AD患者炎症标志物水平增加的发现以及与先天免疫功能相关的AD风险基因的鉴定表明，神经炎症在AD的发病机制中具有突出作用(Leng和Edison，Nat Rev Neurol.2021 Mar；17(3)：157
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172)。许多炎症标志物，例如IL
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6，与JAK
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STAT通路有关，该通路由JAK1/TYK2调节。最近的动物模型研究表明，小胶质细胞激活驱动tau病理，而不仅仅是一种炎症副现象(Hopp等人，J.Neuroinflammation 2018，15，269)。
[0009]最近，JAK1抑制剂已被证明可以减少或预防神经元死亡，并可能适用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)和阿尔茨海默病(AD)(Rodriguez，S等人，Nat Commun.2021 Feb 15；12(1)：1033；Rodriguez，S.等人Sci.Transl.Med.2021，13，eaaz4699)。TYK2和JAK1活性的增加与AD病理生理学有关(Wan等人，J.Neurosci.2010，30，6873
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81；Nevado
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Holgado等人，Cells 2019，8，425)。
[0010]此前，新的1H
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呋喃[3，2
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b]咪唑并[4，5
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d]吡啶衍生物被描述为用于系统性炎症疾病如类风湿性关节炎和银屑病的选择性双重TYK2/JAK1抑制剂(WO 2018/067422 A1、WO 2020/244348 A1、WO 2020/244349 A1)。

技术实现思路

[0011]鉴于最近报道的神经炎症特别是TYK2/JAK1在CNS病症中的重要作用，本专利技术公开了具有非常好的大脑穿透和抗神经炎症活性的选定化合物。因此，这些化合物和包含本公本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗中枢神经系统(CNS)病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式(I)
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(III)化合物：或其盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是双重TYK2/JAK1激酶抑制剂。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述CNS病症是神经毒性和/或神经创伤、中风、多发性硬化、脊髓损伤、癫痫、精神病症、睡眠状况、运动障碍、恶心和/或呕吐、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病或药物成瘾。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述神经毒性和/或神经损伤是创伤性脑损伤(TBI)、中风、癫痫、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或阿尔茨海默病。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述精神障碍是抑郁症、焦虑或焦虑相关病况、学习障碍或精神分裂症。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述睡眠状况是失眠、嗜睡症、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征(RLS)、睡眠时相延迟综合征(DSPS)、周期性肢体运动障碍(PLMD)、低通气综合征、快速眼动行为障碍(RBD)、轮班工作睡眠状况(SWSD)或睡眠问题(例如，异睡症)如梦魇、夜惊、梦呓、撞头、打鼾或口噤和/或磨牙(磨牙症)。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述运动障碍是帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、亨廷顿病、抽动秽语综合征、迟发性运动障碍或肌张力障碍。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述CNS病症由TYK2和JAK1调节。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述CNS病症是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、痴呆、额颞叶痴呆、轻度认知障碍(MCI)或神经炎症。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述CNS病症是阿尔茨海默病。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述CNS病症是帕金森病。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述CNS病症是肌萎缩性脊髓侧索硬化症。13.根据权利要求1所述的方法，还包括向所述受试者施用其他药剂。14.治疗中枢神经系统(CNS)病症的方法，所述方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁从新，唐炜，
申请(专利权)人：杭州高光制药有限公司，
类型：发明
国别省市：