一类布雷菲德菌素A衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类布雷菲德菌素A衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明专利技术以布雷菲德菌素A为先导化合物，设计并合成了一系列布雷菲德菌素A衍生物，并测试了合成布雷菲德菌素A衍生物在抗肿瘤方面的生物活性，药理试验证明本发明专利技术制备的目标衍生物具有抗肿瘤细胞增殖作用且对正常细胞具有良好的选择性，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
一类布雷菲德菌素A衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，涉及一类布雷菲德菌素A的5
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑
3H
‑
1,2
‑
二硫杂环戊烯
‑3‑
硫酮衍生物及其制备方法和应用，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A衍生物、制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。

技术介绍

[0002]布雷菲德菌素A是一种大环内酯类化合物，具有抗菌、抗病毒、抗有丝分裂和抗肿瘤等多种生物活性。其中，布雷菲德菌素A的抗癌活性，引起了研究人员的广泛关注。布雷菲德菌素A可以通过诱导细胞凋亡抑制多种肿瘤细胞株的生长，这使其成为药物开发的热点先导化合物之一。布雷菲德菌素A衍生物应用于抗肿瘤药物的相关研究较少，对布雷菲德菌素A的结构修饰、衍生物合成的研究越来越受到重视，以期得到更多抗多种肿瘤细胞增殖活性的衍生物应用于临床药物。

技术实现思路

[0003]为解决
技术介绍
中的技术问题，本专利技术的目的在于提供一系列具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A衍生物、制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。
[0004]为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0005]一类布雷菲德菌素A衍生物，其结构通式如式4、式5、式9、式10、式11所示：
[0006][0007]其中，R为苯环或含有1
‑
6个碳原子的烷基；n为1
‑
8的整数。
[0008]基于上述技术方案，进一步地，R为苯环或含有2
‑
6个碳原子的烷基；n为2
‑
8的整数。
[0009]基于上述技术方案，进一步地，所述的布雷菲德菌素A衍生物的结构式如下所示：
[0010][0011][0012][0013]本专利技术另一方面提供上述布雷菲德菌素A衍生物的制备方法，所述的制备方法的制备路线如下所示：
[0014][0015][0016]a：酸酐类试剂,TEA,DMAP；
[0017]b：DMAP,EDCI；
[0018]c：溴醇类试剂,K2CO3。
[0019]基于上述技术方案，进一步地，所述的制备方法如下：
[0020]衍生物4和5的制备方法：
[0021]将布雷菲德菌素A(56.1mg,0.2mmol)与酸酐类试剂(0.25～0.5mmol)溶于有机溶剂中，加入三乙胺(83～139μL,0.6～1mmol)和催化量的DMAP(2.4mg,0.02mmol)，室温反应10～24h，将所得化合物2或化合物3和化合物6(22.6～90.4mg,0.1
‑
0.4mmol)溶于有机溶剂中，加入EDCI(95.9～191.7mg,0.5～1.0mmol)和催化量的DMAP(2.4mg,0.02mmol)，室温反应4～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液梯度洗脱，获得布雷菲德菌素A衍生物4或5；
[0022]衍生物9、10、11的制备方法：
[0023](1)将化合物6(226mg,1mmol)与溴醇类试剂(2mmol)溶于有机溶剂中，加入K2CO3，80℃反应4～8h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用PE/EA混合溶液洗脱，获得化合物7；
[0024](2)将化合物7分别与酸酐类试剂溶于有机溶剂中，加入三乙胺(83～139μL,0.6～1mmol)和催化量的DMAP(2.4mg,0.02mmol)，室温反应10～24h，将所得化合物8和布雷菲德菌素A溶于有机溶剂中，加入EDCI(95.9～191.7mg,0.5～1.0mmol)和催化量的DMAP(2.4mg,0.02mmol)，室温反应4～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液梯度洗脱，获得布雷菲德菌素A衍生物9、10或11。
[0025]基于上述技术方案，进一步地，前述酸酐类试剂包括丁二酸酐、戊二酸酐或邻苯二
甲酸酐。
[0026]基于上述技术方案，进一步地，前述溴醇类试剂包括2
‑
溴乙醇、4
‑
溴丁醇或6
‑
溴己醇。
[0027]基于上述技术方案，进一步地，前述有机溶剂包括一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
[0028]本专利技术另一方面提供一种药物组合物，其包含上述的布雷菲德菌素A衍生物中的一种或两种以上。
[0029]基于上述技术方案，进一步地，所述药物组合物含有治疗有效量的上述的布雷菲德菌素A衍生物和药学上可接受的载体。
[0030]本专利技术还提供上述的布雷菲德菌素A衍生物、药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
[0031]进一步地，所述的肿瘤包括乳腺癌肿瘤、肺癌肿瘤、前列腺癌肿瘤、恶性黑色素瘤肿瘤、宫颈癌肿瘤或肝癌肿瘤。
[0032]本专利技术相对于现有技术具有的有益效果如下：
[0033]本专利技术以布雷菲德菌素A为先导化合物，设计并合成了一系列布雷菲德菌素A衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性，药理试验证明，本专利技术制备的部分目标衍生物具有极好的抗人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人前列腺癌细胞、人恶性黑色素瘤细胞、人宫颈癌细胞和人肝癌细胞增殖活性且对正常细胞具有良好的选择性，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
[0034]下述非限定性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。
[0035]本专利技术实施例的衍生物合成路线如下：
[0036][0037][0038]反应试剂及条件：(a)相应的酸酐类试剂,TEA,DMAP,rt,10～24h；(b)DMAP,EDCI,rt,4～10h；(c)相应的溴醇类试剂,K2CO3,80℃,6h。
[0039]实施例1
[0040]布雷菲德菌素A衍生物4a和5a的制备方法，主要包括以下步骤：
[0041][0042](1)将布雷菲德菌素A(56.1mg,0.2mmol)与丁二酸酐(25.0mg,0.25mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，之后加入三乙胺(83μL,0.6mmol)和催化量的DMAP(2.4mg,0.02mmol)，室温下反应12h，二氯甲烷萃取(3
×
30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。
[0043](2)将所得产物和化合物6(67.8mg,0.3mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入EDCI(191.7mg,1.0mmol)和催化量的DMAP(2.4mg,0.02mmol)，室温反应8h，二氯甲烷萃取(3
×
30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析梯度洗脱(二氯甲烷：无水甲醇＝400：1
‑
100：1)分别获得橘黄色油状化合物4a和5a，产率分别为25％和12％。
[0044]化合物4a表征数据如下：
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类布雷菲德菌素A衍生物，其特征在于，其结构通式如式4、式5、式9、式10、式11所示：其中，R为苯环或含有1
‑
6个碳原子的烷基；n为1
‑
8的整数。2.根据权利要求1所述的布雷菲德菌素A衍生物，其特征在于，R为苯环或含有2
‑
6个碳原子的烷基；n为2
‑
8的整数。3.根据权利要求1所述的布雷菲德菌素A衍生物，其特征在于，所述的布雷菲德菌素A衍生物的结构式如下所示：
4.权利要求1
‑
3任一项所述的布雷菲德菌素A衍生物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的制备路线如下所示：
a：酸酐类试剂,TEA,DMAP；b：DMAP,EDCI；c：溴醇类试剂,K2CO3。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法主要包括以下方法之一：衍生物4和5的制备方法：将布雷菲德菌素A与酸酐类试剂溶于有机溶剂中，加入三乙胺和DMAP，室温反应10～24h，将所得化合物2或化合物3和化合物6溶于有机溶剂中，加入EDCI和催化量的DMAP，室温反应4～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得布雷菲德菌素A衍生物4或5；衍生物9、10、11的制备方法：(1)将化合物6与溴醇类试剂溶于有机溶剂中，加入K2CO3，80℃反应4～8h，将所得产...

【专利技术属性】
技术研发人员：李达翃，华会明，潘华奇，王茗莹，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：