靶向泛素化降解Pin1蛋白的化合物及其药用组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种靶向泛素化降解Pin1蛋白的化合物及其药用组合物和应用。其结构如式I所示，具有抑制Pin1蛋白活性与降解Pin1蛋白活性，可有效抑制白血病MV

【技术实现步骤摘要】
靶向泛素化降解Pin1蛋白的化合物及其药用组合物和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类靶向泛素化降解Pin1蛋白的化合物及其药用组合物和应用。

技术介绍

[0002]白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，是血液肿瘤。除了有普通肿瘤生长快，不易死，会转移到其他器官的特点外，与肝癌，胃癌这种实体肿瘤不同的是，白血病是没法用手术切除治疗的，而且化疗，放疗的治疗效果也无法保证，因此治疗难度更大。由于胰腺是位于胃和脊柱之间，深藏于腹部深处的腺体，患者早期症状不典型，起病隐匿；多数患者确诊时已处于疾病晚期，丧失手术机会，导致胰腺癌预后差，多数患者确诊后生存期仅为1年左右。诊断困难，治疗效果差是胰腺癌被称为“癌王”的主要原因。
[0003]Pin1蛋白功能的异常活化或过表达通常(1)脯氨酸异构酶Pin1调节多种癌症相关通路。在多种肿瘤中，Pin1异常激活可直接或间接引起60种原癌蛋白被激活，以及超过30种抑制因子被抑制，从而促进肿瘤生成，其中包括血液肿瘤和胰腺癌。Pin1基因敲除鼠发育正常，且肿瘤生成受到显著抑制。因此，Pin1是一个极具潜力的抗肿瘤靶点。
[0004]泛素介导的蛋白降解是细胞内蛋白质最主要的负向调节方式。泛素
‑
蛋白酶体系统(UPS)负责清理细胞中误用或者有害的蛋白，是细胞内的“清洁工”，维持了细胞内蛋白质的平衡。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)是一类异双功能分子，能够同时结合兴趣蛋白和E3泛素连接酶，泛素化和降解兴趣蛋白。具有催化降解的特点，给药量低。
[0005]因此，通过设计合成对Pin1蛋白具有更强活性的反向激动剂，并将蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)技术应用于Pin1蛋白。可为Pin1作为药物开发靶点，白血病的治疗以及PROTAC技术的开发应用可行性提供重要的参考。

技术实现思路

[0006]针对上述问题，本专利技术的其中一个目的在于提供一种新型靶向泛素化降解Pin1蛋白的化合物或其药学可接受的盐、水合物或者溶剂化物。
[0007]基于上述目的，本专利技术提供了以下技术方案；
[0008]本专利技术一方面提供了一种具有式Ⅰ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
[0009][0010]其中：
[0011]R1选自选自
[0012]R2为(
‑
CH2‑
)
n
，n选自1
‑
4的整数；即R2可以是(
‑
CH2‑
)1、(
‑
CH2‑
)2、(
‑
CH2‑
)3、(
‑
CH2‑
)4；
[0013]L选自C4‑
18
烷基、烷氧基或
‑
R3‑
C(＝O)NH
‑
R4‑
组成的组；L选自C4‑
18
烷基时，其包括但不限于C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C
10
烷基、C
11
烷基、C
12
烷基、C
13
烷基、C
14
烷基、C
15
烷基、C
16
烷基、C
17
烷基、C
18
烷基。
[0014]R3选自C1‑6烷基，具体可以是C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基；
[0015]R4选自C3‑
14
烷基或
‑
CH2‑
(
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
)
m
‑
CH2‑
，m选自1
‑
4的整数；R4具体可以是C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C
10
烷基、C
11
烷基、C
12
烷基、C
13
烷基、C
14
烷基、
‑
CH2‑
(
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
)1‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
(
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
)2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
(
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
)3‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
(
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
)4‑
CH2‑
；R4优选C
12
烷基或
‑
CH2‑
(
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
)3‑
CH2‑
；
[0016]X为
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；
[0017]A任选以下的组：
[0018]尤其优选A
‑
1。
[0019]此外，通常而言，L不具有方向性，可以通过左侧与酰胺连接、右侧与A相连，也可以左侧与A相连、右侧与酰胺相连。但在某些优选情况下，当L为
‑
R3‑
C(＝O)NH
‑
R4‑
时，优选R3侧与酰胺相连，R4侧与X相连。
[0020]作为优选，所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物具有式II所示结构：
[0021][0022]L选自C4‑
18
烷基、烷氧基或
‑
R3‑
C(＝O)NH
‑
R4‑
组成的组；
[0023]R3选自C1‑6烷基；
[0024]R4选自C3‑
14
烷基或
‑
CH2‑
(
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
)
m
‑
CH2‑
，m选自1
‑
4的整数，m优选3；
[0025]X为
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；
[0026]A任选以下的组：
[0027][0028]作为优选，X为
‑
NH
‑
。
[0029]作为优选，所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物具有式III所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅰ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：其中：R1选自R2为(
‑
CH2‑
)
n
，n选自1
‑
4的整数；L选自C4‑
18
烷基、烷氧基或
‑
R3‑
C(＝O)NH
‑
R4‑
组成的组；R3选自C1‑6烷基；R4选自C3‑
14
烷基或
‑
CH2‑
(
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
)
m
‑
CH2‑
，m选自1
‑
4的整数；X为
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；A任选以下的组：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，具有式II所示结构：L选自C4‑
18
烷基、烷氧基或
‑
R3‑
C(＝O)NH
‑
R4‑
组成的组；R3选自C1‑6烷基；R4选自C3‑
14
烷基或
‑
CH2‑
(
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
)
m
‑
CH2‑
，m选自1
‑
4的整数，m优选3；X为
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；A任选以下的组：3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，X为
‑
NH
‑
。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，具有式III所示结构：
X为
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；n选自1
‑
4的整数；A任选以下的组：5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，具有式IV所示结构：n选自1
‑
4的整数；L选自C4‑
18
烷基、烷氧基或
‑
R3‑
C(＝O)NH
‑
R4‑
组成的组；R3选自C1‑6烷基；R4选自C3‑
14
烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：周兵，李佳，时运凯，周宇波，杨亚玺，毛一文，刘旻忞，龙瑞凯，马敬坤，
申请(专利权)人：国科大杭州高等研究院，
类型：发明
国别省市：