一种蛋白质-含葡萄糖聚合物的偶联物及其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及生物工程技术领域，尤其涉及一种蛋白质

【技术实现步骤摘要】
一种蛋白质
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含葡萄糖聚合物的偶联物及其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及生物工程
，尤其涉及一种蛋白质
‑
含葡萄糖聚合物的偶联物及其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]现有技术中，生物学和化学生物学的快速发展极大地推动了蛋白质药物的研发，越来越多的蛋白质药物被用于疾病的治疗，与此同时，蛋白质
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偶联物，作为一类新型生物大分子衍生物受到越来越多的关注。蛋白质
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高分子偶联物是指蛋白质通过共价键或非共价键与其他官能化组分偶联而形成的一种生物杂化体，在保留蛋白质特性(如精准结构与生物功能)同时，还往往可以获得来自于新组分的新特性，这些集合了不同特性的生物偶联物尤其是蛋白质
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聚合物偶联物可广泛应用于生物催化、分子诊断、分子影像、生物材料、药物递送、生物分子递送、组织工程、再生医学、靶向治疗、生物治疗等生物医药领域。
[0003]蛋白质
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偶联物经过多代的变革，并在生物医药中得到应用，但是目前的蛋白质
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高分子偶联在生物医药领域仍然存在一系列急需解决的科学性问题：现有的聚乙二醇化蛋白质及其他蛋白质聚合物偶联物不具备对病灶部位的靶向能力，严重制约了蛋白质
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偶联物在生物医药中的广泛应用。

技术实现思路

[0004]为了解决至少一种现有的技术问题，本专利技术提供一种蛋白质
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含葡萄糖聚合物的偶联物及其制备方法及应用。
[0005]第一方面，本专利技术提供一种蛋白质
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含葡萄糖聚合物的偶联物，包括：
[0006]蛋白质和与所述蛋白质偶联的含葡萄糖聚合物和生物相容性分子；
[0007]所述蛋白质
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含葡萄糖聚合物偶联物中葡萄糖含量为5～50％。
[0008]进一步地，所述蛋白质
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含葡萄糖聚合物偶联物中葡萄糖含量为10～30％。
[0009]进一步地，所述蛋白质
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含葡萄糖聚合物偶联物中葡萄糖含量为25～30％。
[0010]本方法在研究中发现通过调整聚合过程中含葡萄糖化合物单体的比例可调控偶联物中的葡萄糖比例，其中低葡萄糖含量的偶联物生物相容性良好，但对葡萄糖转运受体1(GLUT1)亲和力低；而高葡萄糖含量的偶联物对葡萄糖转运受体1GLUT1亲和力高但会激活血清中的补体系统，导致被迅速从体内清除；而葡萄糖含量为10％
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30％的偶联物(尤其是25～30％)既具有长循环能力同时对GLUT1具备较好亲和力。
[0011]进一步地，所述生物相容性分子包括寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯、两性离子单体；和/或，所述蛋白质为治疗性蛋白。
[0012]进一步地，所述蛋白质包括：
[0013]胰岛素、单克隆抗体、血液因子、集落刺激因子、生长激素、白介素、生长因子、治疗性疫苗、降钙素、肿瘤坏死因子或酶中的一种或多种。
[0014]进一步地，所述酶为具有治疗功能的酶。
[0015]进一步地，所述蛋白质包括如下任意一种或多种：
[0016]胰岛素，单克隆抗体，血液因子，集落刺激因子，生长激素，白介素，生长因子，治疗性疫苗，降钙素，肿瘤坏死因子(TNF)和酶等。具体的例子包括，但不不限于：天冬酰胺酶、谷氨酸酶、精氨酸酶、精氨酸脱氨酶、腺苷脱氨酶核糖核酸酶、胞嘧啶脱氨酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶，表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子(TGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)，骨形态发生蛋白(BMP)，成纤维细胞生长因子、生长抑素、生长激素、生长激素、生长激素抑制素、降钙素、甲状旁腺激素、集落刺激因子(CSF)、凝血因子、肿瘤坏死因素、干扰素、白细胞介素、胃肠肽、血管活性肠肽(VIP)、肠促胰酶肽(CCK)，胃泌素，促胰液素、促红细胞生成素、荷尔蒙、抗利尿激素、奥曲肽、胰腺酶、超氧化物歧化酶、促甲状腺激素释放激素(TRH)、促甲状腺激素、；促黄体生成激素、促黄体激素释放激素(LHRH)、组织型纤溶酶原激活剂、白细胞介素
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1、白细胞介素
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15、受体拮抗剂(IL
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1RA)、胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)、瘦素、生长素、粒单核细胞集落刺激因子(GM
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CSF)、白细胞介素
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2(IL
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2)、腺苷脱氨酶、尿酸酶、天冬酰胺酶、人生长激素、天冬酰胺酶、绒毛膜促性腺激素、肝素、心房利钠肽、血红蛋白、逆转录病毒载体、松弛肽；环孢菌素、催产素、疫苗、单克隆抗体、单链抗体、锚蛋白重复蛋白、亲和体。
[0017]进一步地，所述含葡萄糖聚合物由含有α
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D
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葡萄糖、β
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D
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葡萄糖、葡萄糖酸、
[0018]中的任意一种的化合物单体聚合而成，其中的n为1～10的正整数。
[0019]第二方面，本专利技术提供一种蛋白质
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含葡萄糖聚合物的偶联物的制备方法，包括：
[0020]在蛋白质上形成功能性分子；通过所述功能性分子，将含葡萄糖化合物单体、生物相容性分子单体与所述蛋白质共聚偶联；或
[0021]采用官能化的所述功能性分子共聚所述单体含葡萄糖化合物和所述单体生物相容性分子得到官能化聚合物，在所述蛋白质上形成所述官能化聚合物；
[0022]所述功能性分子包括自由基聚合引发剂和/或链转移试剂。
[0023]进一步地，所述蛋白质、所述蛋白质、所述生物相容性分子和所述含葡萄糖聚合物的摩尔比为1：(100～300)：(400～700)。
[0024]通过本专利技术提供的方法和各成分的比例可以控制聚合程度、蛋白质
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聚合物偶联物的大小及蛋白质
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含葡萄糖聚合物偶联物中葡萄糖含量。
[0025]进一步地，所述自由基聚合引发剂包括如下任意一种或多种：
[0026][0027][0028]所述链转移试剂包括如下任意一种或多种：
[0029][0030]进一步地，所述共聚偶联为在所述蛋白质上进行水相原位共聚，当所述功能性分子为自由基引发剂时，为自由基聚合；当所述功能性分子为链转移试剂时，为可逆加成
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断裂链转移聚合。
[0031]本专利技术进一步提供所述偶联物，或所述制备方法制备得到的偶联物在肿瘤的靶向治疗中的应用。
[0032]第三方面，本专利技术提供一种制备用于靶向肿瘤的药物的方法，包括：
[0033]采用所述的偶联物，或所述的制备方法制备得到的偶联物为原料进行制备。
[0034]本专利技术具备如下有益效果：
[0035]本专利技术提供一种蛋白质
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含葡萄糖聚合物的偶联物，偶联物中的葡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种蛋白质
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含葡萄糖聚合物的偶联物，其特征在于，包括：蛋白质和与所述蛋白质偶联的含葡萄糖聚合物和生物相容性分子；所述蛋白质
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含葡萄糖聚合物偶联物中葡萄糖含量为5～50％。2.根据权利要求1所述的偶联物，其特征在于，所述蛋白质
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含葡萄糖聚合物偶联物中葡萄糖含量为10～30％。3.根据权利要求1或2所述的蛋白质
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含葡萄糖聚合物偶联物，其特征在于，所述生物相容性分子包括寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯和/或两性离子单体；和/或，所述蛋白质为治疗性蛋白。4.根据权利要求1
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3任一项所述的偶联物，其特征在于，所述蛋白质包括：胰岛素、单克隆抗体、血液因子、集落刺激因子、生长激素、白介素、生长因子、治疗性疫苗、降钙素、肿瘤坏死因子或酶中的一种或多种。5.根据权利要求1
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4任一项所述的偶联物，其特征在于，所述含葡萄糖聚合物由含有α
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D
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葡萄糖、β
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D
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葡萄糖、葡萄糖酸、中的任意一种的化合物单体聚合而成，其中的n为1～10的正整数。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：高卫平，孙佳维，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：