双亲性喜树碱前药及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种透明质酸

【技术实现步骤摘要】
双亲性喜树碱前药及其制备方法


[0001]本专利技术涉及化学药物
，具体涉及一种透明质酸
‑
喜树碱前药及其制备方法。

技术介绍

[0002]喜树碱(Camptothecin,CPT)是一种从中国特有的药用植物喜树中分离得到的天然化合物，其为吡咯喹啉细胞毒性生物碱。早在20世纪60年代就已知该化合物具有很强的抗癌活性，但因其水溶性差、毒副作用大，制成水溶性钠盐后抗肿瘤活性降低等原因，使其应用受到限制。喜树碱是以拓扑异构酶(Topo I)为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的。由于Topo I在癌细胞中的含量要比正常细胞高得多，这一抗癌机理的发现表明，从喜树碱及其衍生物或类似物中可能筛选出对癌细胞有选择性杀灭作用而对正常细胞的影响不大、高效低毒的新药。
[0003]前药可以改善药物的生物利用度、代谢稳定性和靶向性，降低药物毒副作用并减少给药量。因此，设计一种新型喜树碱前药递送系统具有一定意义。
[0004]传统前药纳米药物递送系统，通常采用聚合物材料(例如聚乙二醇)以化学键的方式连接药物，该策略可以有效提高制剂稳定性，但同时聚合物材料的高分子量也导致药物递送系统结构复杂、合成困难、载药量低，药物释放后，还需考虑聚合物材料自身消化及代谢对生理的影响。因此仍然需要寻找效果更佳的喜树碱前药。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提供一种透明质酸
‑
喜树碱前药及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术提供了一种透明质酸
‑<br/>喜树碱前药的制备方法，所述的透明质酸
‑
喜树碱前药制备包括如下反应路线：
[0007][0008]其中：
[0009]R选自：单键、季戊四醇残基、甘油残基或聚甘油残基；
[0010]X选自：单键、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S
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S
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S
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、
‑
Se
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、
‑
Se
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Se
‑
、
‑
NHN＝CH
‑
、
‑
OCO
‑
或
‑
COO
‑
，优选地，X为
‑
S
‑
S
‑
；
[0011]CPT为喜树碱类衍生物；
[0012]CPT'为喜树碱类衍生物的残基；
[0013]a为2或3，优选地，a为2；
[0014]b为1
‑
10的整数(具体如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)，优选地，b为3；
[0015]c为1
‑
6的整数(具体如1、2、3、4、5、6)，优选地，c为1；
[0016]d为1
‑
10的整数(具体如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)，优选地，d为3；
[0017]e为1
‑
6的整数(具体如1、2、3、4、5、6)，优选地，e为1或2；
[0018]f为0或1；
[0019]g为1
‑
6的整数(具体如1、2、3、4、5、6)，优选地，g为2；
[0020]h为0或1，优选地，h为1；
[0021]i为1
‑
6的整数(具体如1、2、3、4、5、6)，优选地，i为2。
[0022]进一步地，所述的步骤(A1)包括：将CPT、二元羧酸Ⅰ、催化剂A1和脱水剂A1在溶剂A1中进行反应，得到喜树碱中间体Ⅱ。
[0023]进一步地，所述的CPT选自如下结构：
[0024][0025]优选地，所述的CPT为
[0026]在本专利技术的一个实施例中，所述的CPT为
[0027]进一步地，所述的CPT'选自如下结构：
[0028][0029][0030]优选地，所述CPT'为
[0031]进一步地，所述的二元羧酸I的结构中X为单键或
‑
S
‑
S
‑
，g为2或3，h为0或1，i为2或3。
[0032]进一步地，所述的二元羧酸I选自：3,3
’‑
二硫代二丙酸或4,4
’‑
二硫代二丁酸。
[0033]进一步地，所述的二元羧酸I选自：辛二酸或己二酸。
[0034]优选地，所述的二元羧酸I为辛二酸或3,3
’‑
二硫代二丙酸。
[0035]更优选地，所述的二元羧酸I为3,3
’‑
二硫代二丙酸。
[0036]在本专利技术的一个实施例中，所述的二元羧酸I为3,3
’‑
二硫代二丙酸。
[0037]在本专利技术的另一个实施例中，所述的二元羧酸I为辛二酸。
[0038]进一步地，所述的喜树碱中间体Ⅱ的结构中CPT'为X为单键或
‑
S
‑
S
‑
，g为2或3，h为0或1，i为2或3。
[0039]优选地，所述的喜树碱中间体Ⅱ的结构中CPT'为X为
‑
S
‑
S
‑
，g为2，h为1，i为2。
[0040]优选地，所述的喜树碱中间体Ⅱ的结构中CPT'为X为单键，g为3，h为0，i为3。
[0041]在本专利技术的一个实施例中，所述的喜树碱中间体Ⅱ的结构如下式所示：
[0042][0043]在本专利技术的另一个实施例中，所述的喜树碱中间体Ⅱ的结构如下式所示：
[0044][0045]进一步地，所述的催化剂A1选自：DMAP、N,N二甲基苯胺、1
‑
羟基苯并三氮唑、4
‑
吡咯烷基吡啶、哌啶或三乙胺，优选地，所述的催化剂A1为DMAP。
[0046]进一步地，所述的脱水剂A1选自：EDCI、DIC、DCC或NHS，优选地，所述的脱水剂A1为EDCI。
[0047]进一步地，所述的溶剂A1选自：二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、DMSO、氯仿、甲酰胺、乙腈、甲苯中的一种或多种的混合物，优选地，所述的溶剂A1为二氯甲烷/四氢呋喃。
[0048]进一步地，所述的步骤(A1)的反应温度为20
‑
30℃，例如室温。
[0049]进一步地，所述的步骤(A1)的反应时间为12
‑
48小时，例如24小时。
[0050]进一步地，所述的步骤(A1)中还包括除去溶剂和纯化的步骤。
[0051]进一步地，所述的除去溶剂的方法为真空减压下除去溶剂。
[0052]进一步地，所述的纯化的方法为硅胶柱层析。
[0053]进一步地，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种透明质酸
‑
喜树碱前药的制备方法，其特征在于，所述的透明质酸
‑
喜树碱前药制备包括如下反应路线：其中：R选自：单键、季戊四醇残基、甘油残基或聚甘油残基；X选自：单键、
‑
S
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S
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、
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S
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、
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S
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S
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、
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Se
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、
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Se
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Se
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、
‑
NHN＝CH
‑
、
‑
OCO
‑
或
‑
COO
‑
，优选地，X为
‑
S
‑
S
‑
；CPT为喜树碱类衍生物；CPT'为喜树碱类衍生物的残基；a为2或3，优选地，a为2；b为1
‑
10的整数，优选地，b为3；c为1
‑
6的整数，优选地，c为1；d为1
‑
10的整数，优选地，d为3；e为1
‑
6的整数，优选地，e为1或2；f为0或1；g为1
‑
6的整数，优选地，g为2；h为0或1，优选地，h为1；i为1
‑
6的整数，优选地，i为2；所述的步骤(A1)包括：将CPT、二元羧酸Ⅰ、催化剂A1和脱水剂A1在溶剂A1中进行反应，得到喜树碱中间体Ⅱ；所述的步骤(A2)包括：将所述的喜树碱中间体Ⅱ与炔基
‑
PEG衍生物Ⅲ、催化剂A2和脱水剂A2在溶剂A2中进行反应，得到炔基
‑
PEG
‑
喜树碱中间体Ⅳ；所述的步骤(A3)包括：将所述的炔基
‑
PEG
‑
喜树碱中间体Ⅳ与透明质酸中间体
Ⅴ
和铜催化剂在溶剂A3中混合，在惰性气体保护下反应，得到透明质酸
‑
喜树碱前药
Ⅵ
。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的CPT选自如下结构：
优选地，所述的CPT为所述的CPT'选自如下结构：优选地，所述CPT'为3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为单键、
优选地，所述的炔基
‑
PEG衍生物Ⅲ具有如下结构：具有如下结构：4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的二元羧酸I选自：3,3
’‑
二硫代二丙酸、4,4
’‑
二硫代二丁酸、辛二酸、己二酸；优选地，所述的喜树碱中间体Ⅱ具有如下结构：具有如下结构：更优选地，所述的炔基
‑
PEG
‑
喜树碱中间体Ⅳ具有如下结构：5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(A1)中，所述的催化剂A1选自：DMAP、N,N二甲基苯胺、1
‑
羟基苯并三氮唑、4
‑
吡咯烷基吡啶、哌啶或三乙胺，优选地，所述的催化剂A1为DMAP；所述的脱水剂A1选自：EDCI、DIC、DCC或NHS，优选地，所述的脱水剂A1为EDCI；所述的溶剂A1选自：二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、DMSO、氯
仿、甲酰胺、乙腈、甲苯中的一种或多种的混合物，优选地，所述的溶剂A1为二氯甲烷/四氢呋喃；所述的步骤(A1)的反应温度为20
‑
30℃。6.根据权利要求1
‑
4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(A2)中，所述的催化剂A2选自：DMAP、N,N二甲基苯胺、1
‑
羟基苯并三氮唑、4
‑
吡咯烷基吡啶、哌啶或三乙胺，优选地，所述的催化剂A2为DMAP；所述的脱水剂A2选自：EDCI、DIC、DCC或NHS，优选地，所述的脱水剂A2为EDCI；所述的溶剂A2选自：二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、D...

【专利技术属性】
技术研发人员：房俊强，凌沛学，陈昌盛，王帅帅，贾庆文，
申请(专利权)人：山东福瑞达医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：