延缓近视进展的单剂量阿托品类眼用组合物及其BFS无菌生产方法技术

本发明专利技术涉及延缓近视进展的单剂量0.01％(w/v)阿托品类眼用组合物，包括含药水性溶液、药用单剂量滴眼剂塑料安瓿瓶及外层防失水密封包装，含药水性溶液由硫酸阿托品、渗透压调节剂、增黏剂、磷酸盐缓冲剂、pH值调节剂、注射用水组成。本发明专利技术组合物的特点为药物浓度低、安全性高、降低不良反应发生率、稳定性好、有效期长、经济适用、不添加抑菌剂、不含可能影响儿童生育能力的硼酸或硼酸盐、单剂量包装、剂量给药准确以及避免交叉污染。本发明专利技术无菌生产方法的工艺参数可控、重复性好，能够有效生产或制备本发明专利技术制剂组合物。制备本发明专利技术制剂组合物。制备本发明专利技术制剂组合物。

【技术实现步骤摘要】
延缓近视进展的单剂量阿托品类眼用组合物及其BFS无菌生产方法


[0001]本专利技术涉及的邻域是一种用于延缓近视进展的阿托品或其盐类眼用组合物，特别涉及不含防腐剂与硼酸盐的单剂量无菌眼用组合物及所述组合物BFS无菌生产方法。

技术介绍

[0002]据统计，目前我国初高中学生及大学生近视率超过70%，小学生近视率近40%。2018年我国近视患者约4.5亿人，全球近视患者约16.5亿人，且青少年近视率呈逐年上升趋势，至2020年近视总人数已逾6亿，青少年总体近视率高达50%。近视一直是困扰眼科健康的一个难题，其病因学及发病机制医学上尚未明确定论，但在近视预防、治疗及延缓近视进展等方面已探究多种干预措施的诊疗尝试。受眼球发育阶段影响，儿童及青少年时期属于近视高发期，目前我国近视低龄化现象明显，儿童初发近视年龄已下降至8岁左右，可能还会继续下降。另外，高度近视与青光眼视网膜脱离、黄斑脉络膜变性和早发性白内障有关，使其成为导致视觉障碍的重要原因。有研究报道，儿童每早一年发生近视，后期高度近视的发病率增加2.9倍，近视度数多增加0.86D，眼轴再增长0.28mm，且近视进展速度随着年龄的增长而下降。故早期通过近视干预控制手段，推迟发生近视的年龄或延缓近视进展，后期视力发展程度可能得到明显改善，进而降低高度近视发生率的风险，为儿童及青少年渡过近视高发期提供防治条件。
[0003]目前，用于延缓近视进展的干预控制手段包括：配戴角膜塑形镜、近视矫正框架镜以及低浓度阿托品等药物治疗。阿托品是一种非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂，具有散朣及睫状肌麻痺的作用，上世纪六七十年代开始有学者将其用于近视方面的研究，作用机制可能是通过拮抗M1和M4受体，也可能是通过多条途径抑制近视进展。有研究表明，阿托品对近视具有较好的控制效果，不同浓度阿托品对近视的控制效果不同，存在浓度依赖性，浓度越高，控制效果越好，但引起的不良反应也增强，低浓度阿托品（0.01%）可延缓近视进展60%，在控制儿童近视进展方面具有良好的疗效，且不良反应轻，患者耐受性良好。
[0004]上市阿托品眼用制剂有眼膏、眼用凝胶、滴眼液，其中硫酸阿托品滴眼液目前美国上市制剂为多剂量的1%高浓度规格制剂（含有防腐剂），其用于治疗儿童及青少年近视不是适宜选择。而单剂量低浓度硫酸阿托品（0.01%）滴眼液因其良好的近视临床治疗前景，患者用药依从性良好，不良反应小，具有积极的研发价值。
[0005]滴眼剂作为临床上广泛使用的一类高风险眼用制剂，在多剂量的眼用制剂中一般加入防腐剂，以防止在制剂使用过程中微生物的污染；而不规范的添加抑菌剂的制剂会导致患者眼上皮细胞的损害，造成用药安全风险。另外，在《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（征求意见稿）》中公布的辅料安全性风险示例中对于含硼酸和硼酸盐的制剂所有给药途径，由于可能会影响生育能力，均不建议18岁以下的儿童人群使用含硼酸或硼酸盐作为辅料的药物制剂。
[0006]本专利技术所述组合物的特点为药物浓度低、安全性高、降低不良反应发生率、稳定性
好、有效期长、经济适用、不添加防腐剂、不含可能影响儿童生育能力的硼酸或硼酸盐、单剂量包装、剂量给药准确以及避免交叉污染。
[0007]吹瓶
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灌装
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封口
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三合一工艺（简称BFS工艺）是20世纪60年代由德国罗姆来格（Rommelag）集团专利技术的一种无菌包装工艺，这项技术使得制瓶、灌装、封口均在无菌状态下的同一设备按设定参数顺序完成。BFS工艺是通过高温高压的挤出热熔的包材塑料粒子，使热熔的塑料达到无菌的状态，进而在无菌条件下进行包材容器的生产、无菌药液灌装以及包材封口过程，高效完成单剂量或多剂量塑料安瓿瓶装无菌制剂的生产。本专利技术所述组合物的BFS无菌生产方法的工艺参数可控、重复性好，能够有效生产或制备本专利技术所述制剂组合物。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种延缓近视进展的单剂量阿托品类眼用组合物，包括含药水性溶液、药用单剂量滴眼剂塑料安瓿瓶及外层防失水密封包装，其含药水性溶液组成如下：硫酸阿托品，优选0.01%（w/v）；渗透压调节剂，优选0.75%~0.90%（w/v）；增黏剂, 优选0.35%~0.50%（w/v）；磷酸盐缓冲剂，优选磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠0.01%~0.2%与0.0006%~0.01%；pH值调节剂，优选盐酸和/或氢氧化钠用以调节pH值至4.6~5.0；余量为注射用水。
[0009]所述阿托品类眼用组合物的药用单剂量滴眼剂塑料安瓿瓶材质，优选低密度聚乙烯，单剂量为每支装量优选0.4ml~0.5ml。
[0010]所述阿托品类眼用组合物的外层防失水密封包装，优选铝箔袋。
[0011]本专利技术还提供一种延缓近似进展的单剂量阿托品类眼用组合物的无菌生产或制备方法，其包括以下步骤：（1）将处方量的羟丙甲纤维素、氯化钠、磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠用少量热的注射用水A中，搅拌预分散及浸润，转移至适量热的注射用水B中，再用少量热的注射用水C分多次润洗容器与搅拌器具，润洗液并入上述配液罐内注射用水中；（2）搅拌并冷却，直至成无色澄明溶液；（3）加入pH值调节剂调节料液pH值；（4）将处方量的硫酸阿托品加入上述料液溶液中，搅拌溶解；（5）加水至全量，搅拌均匀，制成含药水性溶液；（6）经初滤与0.22μm除菌过滤至无菌缓冲罐；（7）经0.22μm除菌过滤至无菌吹
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灌
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封生产线上的储液罐；（8）吹灌封设备吸取并热熔低密度聚乙烯粒料，挤压，进行吹灌封，以无菌灌装含药水性溶液；（9）检漏、灯检、贴签；（10）铝箔密封包装；（11）外包装；（12）成品。
[0012]一种延缓近似进展的单剂量阿托品类眼用组合物的无菌生产或制备方法的具体实施步骤包括：（1）将处方量的羟丙甲纤维素2910 E5、氯化钠、磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠用3%~10%处方全量的75~85℃注射用水中，搅拌2~10min，使得辅料预分散及浸润，转移至10%~90%处方全量的75~85℃注射用水中，再用3%~10%方全量的75~85℃注射用水分3次润洗容器与搅拌器具，3次润洗液均并入上述配液罐内的注射用水中；（2）80~100 r/min搅拌20~40min，并冷却至10~30℃，直至成无色澄明辅料溶液；（3）加入盐酸和/或氢氧化钠调节辅料溶液的pH值至4.6~5.0；（4）将处方量的硫酸阿托品加入上述辅料溶液中，80~100 r/min搅拌5~20min溶解；（5）加水至全量，80~100rpm搅拌5~20min均匀，制成含药水性溶液；（6）经0.45μm折叠滤芯初滤与0.22μm折叠滤芯除菌过滤至无菌缓冲罐；（7）经0.22μm折叠滤芯除菌过滤至无菌吹
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灌
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封生产线上的储液罐；（8）吹灌封设备吸取并热熔低密度聚乙烯粒料，挤压，进行吹灌封，以无菌灌装0.4~0.5ml的含药水性溶液；（9）检漏、灯检、贴签；（10）铝箔密封包装；（11）外包装；（12）成品本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单剂量0.01%（w/v）阿托品类眼用组合物，其包括含药水性溶液、药用单剂量滴眼剂塑料安瓿瓶及外层防失水密封包装，所述含药水性溶液由阿托品类药物、渗透压调节剂、增黏剂、缓冲剂、pH值调节剂和水组成。2.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述含药水性溶液优选滴眼液。3.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述阿托品类药物为阿托品或其盐类，优选硫酸阿托品；其在含药水溶液中的药物浓度为0.090%~0.011%（w/v），更优选0.01%（w/v）。4.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠、硼酸、硼酸钠、醋酸、醋酸钠中任意一种或两种以上的配比组合，优选氯化钠、磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠或磷酸氢二钠，其中主要由氯化钠发挥渗透压调节作用，氯化钠含量优选0.75%~0.90%，所述渗透压调节剂用量用以调节或保证含药水性溶液渗透压摩尔浓度为0.9~1.2。5.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述的增黏剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素中的一种或两种以上组合物，优选羟丙甲纤维素；其中羟丙甲纤维素选自根据甲氧基与羟丙氧基含量不同分类的各种取代型，包括1828、2208、2906、2910及其各种替代型号，优选羟丙甲纤维素2910；其中羟丙甲纤维素2910根据黏度分类的羟丙甲纤维素E3、E5、E15、E30、E50、E100及其各种替代型号如羟丙甲纤维素603、606、615、645或60SH
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50、60SH
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4000，优选低粘度的羟丙甲纤维素2910 E5、E15、E50或羟丙甲纤维素606，更优选低粘度的羟丙甲纤维素2910 E5或羟丙甲纤维素606；所述增黏剂用量为0.1%~1.0%，优选0.35%~0.50%；所述增黏剂用量用以调节或保证含药水性溶液黏度为0.05~50.0mpa
·
s，优选1.0~5.0mpa
·
s。6.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述的缓冲剂选自磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠、磷酸二氢钠
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无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠
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无水磷酸氢二钠、醋酸
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醋酸钠、柠檬酸
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柠檬酸钠、碳酸钠
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碳酸氢钠、硼酸
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硼酸钠、磷酸二氢钾
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磷酸氢二甲中的一种或两种以上组合物，优选磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠或磷酸二氢钠
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无水磷酸氢二钠，所述磷酸盐缓冲剂中磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠摩尔浓度比例选自100：1至1：1，更优选30：1~7：1；所述磷酸盐缓冲剂中磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠质量浓度选自0.0001%~2.5%与0.00005%~0.2%，优选0.0006%~1.5%与0.0003%~0.1%，更优选低浓度的0.01%~0.2%与0.0006%~0.01%。7.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述pH值调节剂选自盐酸、氢氧化钠、硫酸、氢氧化钾、磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠、磷酸二氢钠
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无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠
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无水磷酸氢二钠、醋酸
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醋酸钠、柠檬酸
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柠檬酸钠、碳酸钠
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碳酸氢钠、硼酸
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硼酸钠、磷酸二氢钾
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磷酸氢二甲中的一种或两种以上组合物，优选盐酸和/或氢氧化钠，所述盐酸和/或氢氧化钠用量以调节含药水性溶液pH值为3.5~6.0，优选pH值4.5~5.2，更优选pH值4.6~5.0。8.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述水选自注射用水、灭菌注射用水、纯化水、蒸馏水、氘代水中的任意一种或两种以任意配比组合，优选注射用水或灭菌注射用水。
9.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述单剂量为每支装量为0.2~0.5ml，优选0.4ml~0.5ml。10.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述药用单剂量滴眼剂塑料安瓿瓶由一体成形的瓶盖、瓶口、瓶身、标签版，其中瓶身内灌装含药水性溶液，所述药用单剂量滴眼剂塑料安瓿瓶材质为聚乙烯或聚丙烯，优选低密度聚乙烯。11.根据权利要求1的阿托品类眼用组合物，其特征在于，所述药用单剂量滴眼剂塑料安瓿瓶适用不限制于图示外观形状，根据所述原理而改变的包装形状也在本...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨玲，檀华进，王登才，杨玉莹，罗四海，张春辉，
申请(专利权)人：北京中科利华医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：