循环使用胺异构体的方法技术

本发明专利技术公开了将反式异构的Ｎ－甲基－４－（３，４－二氯苯基）－１，２，３，４－四氢－１－萘胺转变成其顺式异构体的新方法。该方法包括：在反应惰性极性有机溶剂中，使反式异构的Ｎ－甲基－４－（３，４－二氯苯基）－１，２，３，４－四氢－１－萘胺或者是它与最多约等重量的相应顺式异构件组成的混合物与碱性平衡剂（如：叔丁醇钾）接触，最终得到一顺式／反式混合物。前述所得混合物作为中间产物可用于制备纯净的顺式（１Ｓ）（４Ｓ）－Ｎ－甲基－４－（３，４－二氯苯基）－１，２，３，４－四氢－１－萘胺。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及循环使用反式胺使其转变为顺式胺的方法，更具体地讲，涉及使反式异构化的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺转化成相应的顺式异构体产物的新方法。后一产物作为中间体最后得到名为顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(sertraline)的抗抑郁剂。授予W.M.Welch，Jr.等人的美国专利4，536，518和4，556，676，以及W.M.Welch，Jr.等人发表于＜Journal of Medicinal Chemistry Vol.27.No.11.P.1508(1984)＞的论文，描述了从很容易得到的3，4-二氯苯酮开始合成纯的外消旋顺式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的多步合成法。在该合成中的最后一步，采用催化氢化法或者采用金属氢化物配合物，将N-甲胺还原成N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，后者实际上是外消旋体的顺式和反式异构体混合物。然后借助于惯用方法将上述异构体混合物分离成各异构体的外消旋体，例如，将其盐酸盐分级结晶，或者将相应的游离碱在硅胶上进行柱层析。然后，以经典的方法，用光学活性的选择性沉淀剂酸(如D-(-)扁桃酸)对分离出的顺式外消旋体游离碱化合物溶液进行拆分，最后得到所要的顺式-(1S)(4S)-对映体(sertraline)。但是，纯的顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的上述生产方法的缺点是该方法同时产出并最终必须丢弃大量的不需要的外消旋反式异构体(该异构体最终产出不需要的反式-(1S)(4R)-对映体)，因此，降低了所要的顺式-(1S)，(4S)-对映体的总收率，并增加了生产成本。因此，本专利技术的目的之一是对在前述合成中同时产出的不需要的反式异构体加以利用，由此降低生产总成本。本专利技术的另一个比较具体的目的是将前述反式外消旋体游离碱转化为相应的顺式异构体，而实际上是在本专利技术生产方法中循环使用前述不需要的反式异构体，使之形成所期望的顺式异构体。本专利技术的又一个更加具体的目的是将前述不需要的手性反式-(1S)(4R)-异构体转化为相应的手性顺式-(1S)(4S)-异构体，后者当然是sertraline。本专利技术提供了一种将N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的反式异构体转变为其顺式异构体的方法，该方法包括在有或没有相应的顺式异构体(如果有，最多约为等重量)存在下，在反应惰性的极性有极溶剂系统中，在约55-125℃的温度范围内，使N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺反式异构体与一碱性平衡剂例如1，3-二氮杂双环十一碳-7-烯或-碱金属低级(C1-4)醇盐如叔丁醇钾接触。直到在所得顺/反异构体混合物中所要顺式胺的量达到约2∶1(重量比)的恒值时为止。这里，应该理解术语“反式异构化的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺”的含义不仅包括外消旋的反式化合物，也应包括通过用L-(+)-扁桃酸拆分该化合物而很容易得到的相应的手性反式-(1S)(4R)-对映体，W.M.Welch，Jr.等人在前述引为参考文献的Jourual of Medicinal Chemistry)最先对此作了报导。更具体地讲，采用本专利技术方法，可以以最简单的方式，将循环使用的起始原料，例如纯净的外消旋反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，或重量比为1∶1的所说反式异构体与相应的顺式异构体的混合物，转变成重量比约为2∶1的所述顺式/反式异构体的混合物。如上所述，该重量比为2∶1的所得混合物可作为中间产物用于制备纯净的顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(sertraline)，后者是已知的抗抑郁剂。同样，也可以以最简单的方式，将手性反式-(1S)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，或者重量比为1∶1的该化合物的顺式/反式异构体之混合物，转变成重量比约为2∶1的顺式/反式异构体的混合物。但就后一情况而言，所得手性异构体的2∶1顺式/反式混合物因不再需要拆分，进而可以直接制备sertraline。按照本专利技术方法，为了实现前文所讨论的由反式异构体向顺式异构体的转化，在进行所述的平衡反应时，相对于所使用的起始原料-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的总量(即，反式异构体与最多约等重量的顺式异构体等异构体的总量)，一般采用摩尔过量的碱性平衡剂，优选采用的起始原料/平衡剂的摩尔比范围为每摩尔碱性平衡剂使用低于至最多约1摩尔的起始原料，最优选的是约1.0∶1.0至约1.0∶3.0。一般在反应惰性极性有机溶剂系统中，在约55℃至最高为约125℃的温度范围内，优选在约65℃至最高约90℃的温度范围内实施该方法，直到所期望的转化基本完全而使顺式/反式混合物的比值恒定在2∶1(重量)为止。尽管在实践中该平衡反应优选进行约40小时，但该反应一般至少需要约4小时。用于该反应的优选的反应惰性极性有机溶剂包括总共会有至少5个碳原子的低级二烷基(C1-4)醚，例如二异丙基醚、二正丁基醚、甲基正丁基醚、乙基异丙基醚;环醚，例如四氢呋喃和二噁烷;总共含有4-8个碳原子的烷化二醇，例如1，1-二乙氧基甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、2-乙氧基乙醇、2-正丁氧基乙醇、丁二醇二甲醚、乙二醇二正丙基醚;以及碳原子总数最多为6的低级N，N-二烷基低级链烷酰胺(上述原子中至少有一个总是位于N，N-未取代链烷酰胺残基中)，例如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二甲基丙酰胺等。用于本专利技术方法之目的的优选碱性平衡剂包括1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环-辛烷、二异丙基氨基锂和四甲基哌啶锂，以及各种金属低级醇(C1-4)盐，例如，碱金属低级醇(C1-4)盐，如乙醇钠和叔丁醇钾。将二甲基甲酰胺等烷酰胺溶剂与上述前三个碱性平衡剂合用，而将四氢呋喃及其他醚类溶剂与其余的碱性平衡剂(如叔丁醇钾等)合用，一般可获得最佳效果。在后一种情况中，特别是选用四氢呋喃作为溶剂与醇盐型平衡剂合用时，在实践中经常发现采用下述手段最为方便而有益，即，采用少量的相应低级烷醇“强化”上述醚性溶剂，借以进一步提高超始原料和最终产物在所选择的溶剂系统中的溶解度。通常极少量的烷醇，例如，占醚溶剂总体积5%的烷醇就足以达到此目的。待平衡反应完成后，采用惯用方法，很容易从反应混合物中回收所要产物，即，纯净的外消旋顺式N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺或其纯净的手性顺式-(1S)(4S)对映体(可能就是这种情况)，所述方法举例如下首先在减压下蒸除溶剂，然后将所得残留物溶解在低级氯代烃溶剂中，例如溶解在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、对称四氯乙烷、氯仿或四氯化碳中，继之连续洗涤，将所得溶液干燥，减压下蒸除溶剂，得到残油状前文讨论的重量比为2∶1的顺式/反式混合物(采用本文档来自技高网...

【技术保护点】
将反式异构的Ｎ－甲基－４－（３，４－二氯苯基）－１，２，３，４－四氢－１－萘胺转化成顺式异构的Ｎ－甲基－４－（３，４－二氯苯基）－１，２，３，４－四氢－１－萘胺的方法，该方法包括：在无或有最多约等重量的相应顺式异构体存在下，在反应惰性的极性有机溶剂系统中，在约５５℃至约１２５℃的温度范围内，使反式异构的Ｎ－甲基－４－（３，４－二氯苯基）－１，２，３，４－四氢－１－萘胺与碱性平衡剂接触，直到在所有顺式／反式混合物中所要顺式胺的量以重量计达到２：１的恒定值为止。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TF布雷什，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]