一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用。本发明专利技术所提供的立他司特吗啉盐在微量酸性水中即可解离脱除吗啉，获得高纯度立他司特，且收率高，操作简单，能够大大降低立他司特纯化工艺中废溶剂和废水的产生。本发明专利技术提供的立他司特吗啉盐的制备方法易于实施，制得的立他司特吗啉盐收率高、纯度高，且对手性异构体杂质有很好的去除效果。在立他司特纯化工艺中，先将立他司特粗品制成该立他司特吗啉盐，再进行简单的酸水解离即可，能够大大简化立他司特纯化工艺，减少废溶剂和废水的产生，反应连贯性强，过程安全可控，且产品中杂质含量更低。且产品中杂质含量更低。且产品中杂质含量更低。

【技术实现步骤摘要】
一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用
[0001]本申请要求2022年06月27日提交的中国专利申请202210744975.X的优先权，在此通过参考将其全部内容并入本文。


[0002]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]立他司特是用于治疗干眼病的淋巴细胞功能相关抗原1(LFA
‑
1)拮抗剂类药物。
[0004]立他司特的制备过程涉及其纯化，但目前相关文献报道较少，目前主要有两种方法。方法一是直接将立他司特在一定的溶剂中精制，如乙腈或者丁酮，但由于立他司特其独特的理化性质，该方法在结晶过程中很容易形成黏性固体，无法工业化生产；若采用析尘的方式，固体状态较好，但提纯效果差，需要多次析晶。方法二是将立他司特形成二环己胺盐成盐精制，通过该成盐方式所得立他司特二环己胺盐的纯度高，但缺点也尤为突出：解离立他司特二环己胺盐时，由于二环己胺的盐酸盐不溶于水，若采用磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸作为酸性介质解离该盐，这几种酸的二环己胺盐在溶剂中有一定的溶解性，即使经过多次大剂量萃取，所得到的产物中仍会残留二环己胺；若采用碱性条件水解该盐，则需要大量溶剂萃取去除二环己胺，再调酸析出立他司特，所得产物炽灼残渣超标。因此，若想得到炽灼残渣、二环己胺残留、溶剂残留均合格的原料药，后处理将会非常繁琐，且整个过程将会产生大量的废酸水溶液和废有机溶剂，不利于放大生产。另外，立他司特粗品中往往含有手性异构体杂质，采用二环己胺盐成盐对手性异构体杂质去除效果不明显，需要挑选手性纯度较高的立他司特粗品才能制备出符合要用标准的立他司特二环己胺盐。

技术实现思路

[0005]针对以上技术问题，本专利技术提供一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用。该立他司特吗啉盐在微量酸水中即可解离为立他司特，能够大大降低立他司特纯化工艺中废溶剂和废水的产生，且操作简便。本专利技术提供的该立他司特吗啉盐的制备方法易于实施，不仅能够制得高纯度的该立他司特吗啉盐，还能够大幅度去除手性异构体杂质，从而显著降低以立他司特吗啉盐制成的立他司特中手性异构体杂质的含量。该立他司特吗啉盐及其制备方法可用于工业化纯化立他司特粗品。
[0006]为达到上述专利技术目的，本专利技术实施例采用了如下技术方案：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种立他司特吗啉盐，其结构式如式I所示：
[0008][0009]该立他司特吗啉盐后处理简单，在微量酸性水中即可去除吗啉，解离出立他司特，无需使用大容量有机溶剂，更适合工业化生产。在立他司特纯化工艺中，先将立他司特粗品制成该立他司特吗啉盐，再进行酸水解离，能够大大简化立他司特纯化工艺，并能够获得符合药用级的高纯度立他司特。
[0010]第二方面，本专利技术提供一种上述立他司特吗啉盐的制备方法，具体包括以下操作：将立他司特粗品溶于有机溶剂与水的混合溶液中或有机溶剂中，加入吗啉，固体析出后固液分离，得到所述立他司特吗啉盐。
[0011]该方法操作简便，所得立他司特吗啉盐的粗品纯度高、收率高。将该方法用于立他司特的制备和纯化，能够大大减少溶剂用量，简化操作，缩短生产周期。并且，在上述制备立他司特吗啉盐的过程中，不仅对立他司特粗品中的普通杂质有较好的去除效果，尤其是对其手性异构体杂质也有较好的去除能力，因此，以该方法制得的立他司特吗啉盐能够制得杂质含量更低，特别是手性异构体杂质含量更低的立他司特。
[0012]可选地，在加入吗啉后可加入少量立他司特吗啉盐作为晶种，以加快该反应中立他司特吗啉盐的析出。
[0013]结合第二方面，所述溶剂包括异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃、丁酮、甲基丁基酮、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种。
[0014]优选地，所述有机溶剂与水的混合溶液或有机溶剂的体积与所述立他司特的粗品的质量之比为4～30:1(ml：g)。
[0015]优选地，所述有机溶剂与水的混合溶液中，所述水的质量不超过所述立他司特粗品的质量的3倍。
[0016]结合第二方面，所述吗啉的摩尔量与所述立他司特粗品的摩尔量之比为0.5～10：1。其中立他司特粗品的摩尔量＝立他司特粗品质量
÷
立他司特分子量。
[0017]结合第二方面，所述制备方法还包括将固液分离所得产物进一步纯化，以进一步提高产物纯度。
[0018]优选地，所述纯化的方法为将所述立他司特吗啉盐的粗品溶于有机溶剂中，加热至55～65℃，搅拌反应30～60min；降至室温，过滤得立他司特吗啉盐的精制品。
[0019]第三方面，本专利技术提供上述立他司特吗啉盐或其制备方法在纯化立他司特粗品中的应用。
[0020]结合第三方面，所述应用具体包括以下操作：将所述立他司特吗啉盐溶于水中，加
酸调节溶液pH至2～6，固体析出后固液分离，即得立他司特精制品。
[0021]利用上述立他司特吗啉盐在该解离条件下即可获得高纯度，特别是手性异构体杂质含量显著降低的立他司特精制品，反应连贯性强，过程安全可控，所得立他司特精制品HPLC纯度≥99.5％，手性异构体杂质≤0.1％，符合药用级别的要求，且收率较高，在80％以上。
[0022]可选地，调节溶液pH所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸和甲酸中的至少一种。
[0023]优选地，上述操作还可包括在调节溶液pH前加入有机溶剂。加入有机溶剂有助于改变立他司特的固体状态，并能降低立他司特成品中的含水量。
[0024]优选地，所述有机溶剂为包括甲醇，乙醇，丙酮，丁酮，乙腈中的至少一种。
[0025]优选地，所述有机溶剂体积与所述立他司特吗啉盐的质量比为1～5:1(ml：g)。
[0026]结合第三方面，所述应用还可具体包括以下操作：将所述立他司特吗啉盐溶于水中，加入二氯甲烷后加酸调节溶液pH至2～6，搅拌反应10～40min，分液萃取，水相弃去，有机层浓缩后加入有机溶剂溶解，将所得溶液加入水中，再继续搅拌反应20min～40min，固液分离得立他司特。
[0027]可选地，有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，丁酮，乙腈中的至少一种，其用量视浓缩后的有机层中固体的溶解情况而定，使浓缩后的有机层中的固体溶解即可。
[0028]第四方面，本专利技术提供上述立他司特吗啉盐或其制备方法在制备立他司特粗品中的应用，在制备立他司特过程中将立他司特粗品制成立他司特吗啉盐，进而解离制得立他司特精制品。
[0029]第五方面，本专利技术还提供一种立他司特吗啉盐的A型结晶，在X
‑
粉末衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，所述A型结晶在11.22
°±
0.2
°
，14.90
°±
0.2
°
，18.00
°±
0.2
°
，18.50
°±
0.2
°
，18.94
°±...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种立他司特吗啉盐，其特征在于，其结构式如式I所示：2.一种权利要求1所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：将立他司特粗品溶于有机溶剂与水的混合溶液中或有机溶剂中，加入吗啉，固体析出后固液分离，得到所述立他司特吗啉盐。3.根据权利要求2所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃、丁酮、甲基丁基酮、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种。4.根据权利要求2所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的混合溶液或有机溶剂的体积与所述立他司特的粗品的质量之比为4～30:1(ml：g)。5.根据权利要求4所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的混合溶液中，所述水的质量不超过所述立他司特粗品的质量的3倍。6.根据权利要求2～5任一项所述立他司特吗啉盐的制备方法，其特征在于，将所述吗啉的摩尔量与所述立他司特粗品的摩尔量之比为0.5～10：1。7.权利要求1所述立他司特吗啉盐或权利要求2～6任一项所述立他司特吗啉盐的制备方法在纯化立他司特粗品中的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，具体包括以下操作：将所述立他司特吗啉盐溶于水中，加酸调节溶液pH至2～6，固体析出后固液分离，即得立他司特精制品；或具体包括以下操作：将所述立他司特吗啉盐溶于水中，加入二氯甲烷后加酸调节溶液pH至2～6，搅拌反应10～40min，分液萃取，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈金萍，赵军旭，刘叶冉，刘叶，牛国志，
申请(专利权)人：河北智恒医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：