抗-凝血因子XI抗体制造技术

本发明专利技术描述了结合人凝血因子XI的苹果3结构域并抑制凝血因子XIIa激活FXI以及FXIa激活FIX的抗体。FIX的抗体。FIX的抗体。

【技术实现步骤摘要】
抗
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凝血因子XI抗体
[0001]本申请是申请日为2017年6月12日，申请号为201780037421.3，专利技术名称为“抗
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凝血因子XI抗体”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求2016年6月14日提交的美国临时申请No：62/349,888的利益，且该临时申请整体引入本文作为参考。


[0003]本专利技术涉及结合人凝血因子XI(FXI)的苹果3结构域并抑制凝血因子XIIa激活FXI以及FXIa对因子IX(FIX)的活性的抗体。

技术介绍

[0004]血栓栓塞性疾病，包括静脉和动脉血栓形成，仍然是西方社会发病率和死亡率的主要原因，尽管有许多类抗凝剂是可用的，如维生素K拮抗剂(VKAs)、肝素和直接凝血酶抑制剂(Weitz等人，Chest 2008,133：234S
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256S；Hawkins，Pharmacotherapy 2004,24：62S
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65S)。这些药物在降低血栓形成的风险中有效，但它们伴随着多种局限性。例如，VKAs(例如华法林)已经是口服抗凝的支柱，但VKA疗法的管理由于其显著的出血风险、起效缓慢和作用抵消、以及多种饮食和药物相互作用而复杂化(Hawkins，同前引；Ansell J等人，Chest 2008,133：160S
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198S)。与华法林相比，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOACs，包括利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)和达比加群(dabigatran))已表现出至少不差的功效，其食物和药物相互作用较少且无需监控。然而，NOACs仍然增加出血的风险，如在其用于心房纤颤中的中风预防的登记试验中主要或非主要临床相关出血的接近15％年发病率所证实的(Connolly等人，N Engl J Med 2009,361：1139
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1151；Patel等人，N Engl J Med 2011,365：883
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891；Granger等人，N Engl J Med2011,365：981
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992；Giugliano等人，N Engl J Med 2013,369：2093
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2104)。这很大程度上归因于NOACs靶向对于正常凝血(止血)必不可少的蛋白质(凝血因子Xa(FXa)和凝血酶)。因此，在预防和治疗血栓形成性疾病或病症中具有更好的安全概况的新疗法是未满足的需要。
[0005]在血液凝固级联的经典瀑布模型中(图1A)，凝血由外在(组织因子(TF)激活的)途径或内在的(接触激活的)途径触发，两者都进入以凝血酶生成和血纤蛋白形成告终的共同途径(Furie&Furie，Cell 1988,53：505
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518；Gailani&Renne，J Thromb Haemost 2007,5：1106
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1112)。当存在于内皮下膜和动脉粥样硬化病变中的TF变得暴露于流动的血液并与凝血因子VIIa(FVIIa)形成复合体时，外在级联开始。TF
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FVIIa复合体(外在的tenase复合体)然后触发共同途径，即FX的活化以形成FXa，FXa转而将凝血酶原转化为凝血酶。TF
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FVIIa复合体还可以激活凝血因子IX(FIX)以形成FIXa。与凝血因子VIII(FVIIIa)复合的FIXa(内在的tenase复合体)也可以切割FX底物。当FXIIa通过来自带负电荷的表面(例如胶原蛋白和糖胺聚糖)的接触激活形成并通过序贯激活FXI、FIX、FX和凝血酶原来增殖凝血酶生成时，内在级联开始。凝血酶作为凝固级联中的末端蛋白酶，可以通过在反馈机制中直接激活FXI来进一步促成FXIa的生成。全血中另一种重要的止血组分血小板可以通过凝血酶活化，且
也可以随后支持FXIa形成。凝血酶生成的FXI
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依赖性扩增可通过激活凝血酶可激活的血纤维蛋白溶解作用抑制剂(TAFI)间接调节血纤维蛋白溶解作用。因此，FXI与止血系统中的几种组分相互作用，并在血液凝固和血栓形成中起关键作用(Gailani&Renne同前引；Emsley等人，Blood 2010,115：2569
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2577)。
[0006]凝血因子XI(FXI)是由相同的80KDa亚基组成的二聚体，并且每个亚基从N
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末端开始由四个苹果结构域(A1、A2、A3和A4)和催化结构域组成(参见图1B)。FXI是在与高分子量激肽原(HK)的复合体中循环的酶原。HK与FXI中的A2结构域结合，且是FXIIa激活FXI至FXIa的生理辅因子。FXI中剩余的苹果结构域也介导重要的生理功能。例如，FIX
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结合外部位(exosite)定位于A3中，而FXIIa
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结合位点位于A4中。对FXI二聚化至关重要的残基也定位于A4中(Emsley等人，同前引)。
[0007]近年来，多方努力已证明FXI在血栓形成的病理过程中起关键作用，对止血的贡献相对较小，并因此是血栓形成的有希望的靶。支持这一概念的关键数据总结如下：(1)在Ionis Pharmaceuticals Inc.的FXI反义寡核苷酸(ASO)II期试验(Buller等人，N Engl J Med 2015,372：232
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240)中，在接受全膝关节成形术的患者中，与依诺肝素相比，FXI ASO引起了静脉血栓栓塞(VTE)的显著减少，其具有较少出血的趋势；(2)人类遗传学和流行病学研究(Duga等人，Semin Thromb Hemost 2013；Chen等人，Drug Discov Today 2014；Key，Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014,2014：66
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70)表明严重的FXI缺乏症(血友病C)赋予降低的缺血性中风和深部静脉血栓形成的风险；相反，增加的FXI水平与VTE和缺血性中风的更高风险有关；(3)许多临床前研究证明，FXI(a)抑制或功能丧失介导了深刻的血栓保护(thromboprotection)而不损害止血(Chen等人，同前引)。值得注意的是，单克隆抗体14E11和1A6在狒狒AV分流血栓形成模型中产生显著的血栓减少(美国专利号8,388,959；美国专利号US8,236,316；Tucker等人，Blood 2009,113：936
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944；Cheng等人，Blood 2010,116：3981
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3989)。此外，14E11(因为它与小鼠FXI交叉反应)在小鼠急性缺血性中风的实验模型中提供了保护(Leung等人，Transl Stroke Res 2012,3：381
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389)。在确认FXI为具有最小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体或抗原结合片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：1中所示氨基酸序列的重链互补决定区(HC
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CDR)1、具有SEQ ID NO：2中所示氨基酸序列的HC
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CDR2和具有SEQ ID NO：3或4中所示氨基酸序列的HC
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CDR3；和(b)具有SEQ ID NO：5中所示氨基酸序列的轻链互补决定区(LC
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CDR)1、具有SEQ ID NO：6中所示氨基酸序列的LC
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CDR2和具有SEQ ID NO：7中所示氨基酸序列的LC
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CDR3，其中所述抗体或抗原结合片段结合凝血因子XI(FXI)的苹果3结构域并且抑制FXI的激活和/或因子XIa
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介导的因子IX的激活。2.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含具有SEQ ID NO：21、22、23或24中所示氨基酸序列的HC可变结构域，以及具有SEQ ID NO：25中所示氨基酸序列的LC可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3。3.权利要求1或2的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含HC恒定结构域，其包含SEQ ID NO：16、17、18或19中所示的氨基酸序列。4.权利要求1
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3中任一项的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含LC恒定结构域，其包含SEQ ID NO：20中所示的氨基酸序列。5.权利要求1或2的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗体片段包含：(c)具有SEQ ID NO：21中所示氨基酸序列的重链(HC)可变结构域和具有SEQ ID NO：25中所示氨基酸序列的轻链(LC)可变结构域；(d)具有SEQ ID NO：22中所示氨基酸序列的重链(HC)可变结构域和具有SEQ ID NO：25中所示氨基酸序列的轻链(LC)可变结构域；(e)具有SEQ ID NO：23中所示氨基酸序列的重链(HC)可变结构域和具有SEQ I...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z陈，KP埃尔斯沃尔思，J米利根，E奥尔德姆，D赛菲尔特，V甘地，M塔布里兹法，B普林斯，
申请(专利权)人：阿迪马布有限责任公司，
类型：发明
国别省市：