ALK7结合蛋白及其用途制造技术

本公开提供ALK7结合蛋白诸如抗ALK7抗体和组合物以及用于制备所述ALK7结合蛋白的方法。在某些实施方案中，所述ALK7结合蛋白抑制或拮抗ALK7活性。此外，本公开提供用于诊断和治疗以下疾病的组合物和方法：超重、肥胖症、糖尿病、超重、肥胖症、2型糖尿病以及其相关联的病状；代谢性病症以及可通过靶向ALK7治疗、预防或改善的其他疾病或病状。防或改善的其他疾病或病状。防或改善的其他疾病或病状。

【技术实现步骤摘要】
ALK7结合蛋白及其用途
[0001]本申请是申请日为2017年4月21日、申请号为201780029770.0、专利技术名称为“ALK7结合蛋白及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]电子递交的序列表的引用
[0003]在与本申请一起提交的ASCII文本文件3174.004PC01_SeqList.ST25txt(大小：72,898字节；以及创建日期：2017年4月21日)中的电子递交的序列表的内容以引用的方式整体并入本文。

技术介绍

[0004]超重和肥胖症已在美国和全世界多个国家达到流行病比例，其在所有年龄、种族和民族群体中并且在男性和女性两者中增加。超重和肥胖症还与扰乱生命活动和生活方式的其他疾病或病状相关联。肥胖症被认为是其他疾病和病状的严重风险因素，所述其他疾病和病状诸如2型糖尿病、炎症和心血管疾病、肺部疾病、脂肪肝疾病、神经疾病以及肝病和肾疾病。
[0005]2型糖尿病是同样已达到流行病比例的慢性进行性疾病。对于II型糖尿病没有已建立的治愈方案，但是存在试图延迟或减轻不可避免的疾病结果的多种公认的治疗方法。2型糖尿病最初通过调整饮食和锻炼并且通过体重减轻(最特别地是在肥胖受试者中)来治疗。改善临床表现的体重减轻的量有时是适度的(例如，4.4至11lb)；这可能是由于对于脂肪组织活动例如化学信号传导(尤其是在腹部器官中和周围的内脏脂肪组织中)的较差理解的方面。
[0006]鉴于前述内容，需要用于控制和治疗超重、肥胖症和2型糖尿病流行的新治疗方法。本公开的目的是提供ALK7结合蛋白及其在以下疾病的诊断和治疗、预防和/或改善中的用途：超重、肥胖症、2型糖尿病以及其相关联的病状；代谢性病症以及可通过靶向ALK7来治疗、预防或改善的其他疾病或病状。

技术实现思路

[0007]本公开提供ALK7结合蛋白和使用ALK7结合蛋白的方法。在具体实施方案中，ALK7结合蛋白能够抑制或阻断ALK7与一种或多种同源ALK7配体和/或一种或多种同源ActRI受体的结合。在一些实施方案中，ALK7结合蛋白能够抑制或阻断ALK7和ActRII受体(ActRIIA或ActRIIB)以及GDF1、GDF3、GDF8、活化素B、活化素A/B或Nodal的多聚化。本公开还提供使用ALK7结合蛋白用于诊断或治疗、预防和/或改善与ALK7表达和/或升高的ALK7介导的信号传导相关联的疾病或病状的方法。此类疾病或病状包括但不限于超重、肥胖症(例如，腹部肥胖症)；胰岛素抗性；代谢综合征和其他代谢性疾病或病状；脂质病症诸如低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症或血脂异常；脂蛋白畸变；降低的甘油三酯；炎症(例如，肝脏炎症和/或脂肪组织炎症)、脂肪肝疾病；非酒精性脂肪肝疾病；高血糖；葡萄糖耐量降低(IGT)；高胰岛素血症；高胆固醇(例如，高LDL水平和高胆固醇血症)；心血管疾病诸如心脏病包括冠心病、充血性心力衰竭、中风、外周血管疾病、紊乱的纤维蛋白溶解、动脉粥样
硬化；动脉硬化和高血压；X综合征；血管再狭窄；神经病；视网膜病；神经变性疾病；内皮功能障碍、呼吸功能障碍、肾疾病(例如，肾病)；胰腺炎；多囊卵巢综合征；升高的尿酸水平；血色病(铁超负荷)；黑棘皮病(皮肤上的黑斑)；以及癌症(例如，骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、局部骨髓瘤或脊髓外骨髓瘤)或卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、胃癌、子宫癌或结肠癌)；以及与以上疾病或病状中的一种或多种或与过量体重(例如，体重指数(BMI)≥25kg/m2)或过多体脂相关联的其他病症/病状。本公开还提供但不限于用于使用拮抗剂ALK7结合蛋白诸如抗体降低体重(例如，促进体重减轻)的方法和用于使用拮抗剂ALK7结合蛋白诸如抗体减少体重增加(例如，预防体重增加)的方法。
[0008]在一些实施方案中，ALK7结合蛋白特异性地结合ALK7。在另外的实施方案中，所提供的ALK7结合蛋白特异性地结合ALK7并且具有选自由以下组成的组的至少一种特征：(a)减少在一种或多种TGF
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β超家族配体的存在下表达ALK7和ActRII受体的细胞的表面上的含有ALK7、II型受体(例如，ActRIIA或ActRIIB)和一种或多种TGF
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β超家族配体(例如，活化素B、活化素AB、Nodal、GDF1、GDF3和/或GDF8)的复合物的形成；(b)与ActRIIA或ActRIIB)竞争结合到ALK7；(c)与一种或多种TGF
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β超家族配体(例如，活化素B、活化素AB、Nodal、GDF1、GDF3和/或GDF8)竞争结合到ALK7；(d)减少在一种或多种TGF
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β超家族配体(例如，GDF1、GDF3、GDF8、活化素B、活化素AB和/或Nodal)的存在下表达ALK7和II型受体(例如，ActRIIA或ActRIIB)的细胞中ALK7的磷酸化；(e)减少在一种或多种TGF
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β配体(例如，GDF1、GDF3、GDF8、活化素B、活化素AB和/或Nodal)的存在下表达ALK7和II型受体(例如，ActRIIA和/或ActRIIB)的细胞中Smad(例如，Smad2和/或Smad3)的磷酸化；(f)以≤1nM且≥1pM(例如，如通过分析确定)的K
D
结合到ALK7，以及(g)减少含有ALK7、共受体(例如，cripto和/或cryptic)和一种或多种TGF
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β超家族配体(例如，Nodal)的复合物的形成。在一些实施方案中，ALK7结合蛋白是ALK7拮抗剂(例如，中和抗ALK7抗体)。在另外的实施方案中，ALK
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7结合蛋白使脂解增加5％至100％、10％至80％或10％至60％。在一些实施方案中，ALK7结合蛋白使脂肪细胞中的脂解增加5％至100％、10％至80％或10％至60％。在一些实施方案中，ALK7结合蛋白在使用脂肪细胞(例如，白色脂肪细胞)的脂解测定中使脂解增加5％至100％、10％至80％或10％至60％。在另外的实施方案中，脂解测定在选自由以下组成的组的一种或多种ALK7配体的存在下执行：GDF1、GDF3、GDF8、活化素B、活化素A/B以及Nodal。在一些实施方案中，ALK7结合蛋白具有以上特征中的2种、3种或4种。在一些实施方案中，ALK7结合蛋白具有以上特征中的至少2种、至少3种或至少4种。在另外的实施方案中，ALK7结合蛋白交叉阻断具有本文公开的ALK7结合VH和VL对的抗体结合到ALK7或与所述抗体竞争结合到ALK7。在另外的实施方案中，ALK7结合蛋白是抗ALK7抗体或ALK7结合抗体片段。
[0009]在一些实施方案中，ALK7结合蛋白包含一组互补决定区(CDR)：重链可变区(VH)
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CDR1、VH
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CDR2、VH
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CDR3，轻链可变区(VL)
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CDR1、VL
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CDR2和VL
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本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种活化素受体样激酶7(ALK7)结合蛋白，其包含一组CDR：VH
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CDR1、VH
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CDR2、VH
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CDR3、VL
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CDR1、VL
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CDR2和VL
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CDR3，其中所述CDR来自选自下列的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)对：(a)(i)SEQ ID NO:105的VH序列和(ii)SEQ ID NO:110的VL序列；(b)(i)SEQ ID NO:117的VH序列和(ii)SEQ ID NO:124的VL序列；(c)(i)SEQ ID NO:140的VH序列和(ii)SEQ ID NO:148的VL序列；(d)(i)SEQ ID NO:91的VH序列和(ii)SEQ ID NO:98的VL序列；(e)(i)SEQ ID NO:4的VH序列和(ii)SEQ ID NO:13的VL序列；(f)(i)SEQ ID NO:152的VH序列和(ii)SEQ ID NO:98的VL序列；(g)(i)SEQ ID NO:159的VH序列和(ii)SEQ ID NO:110的VL序列；(h)(i)SEQ ID NO:165的VH序列和(ii)SEQ ID NO:171的VL序列；(i)(i)SEQ ID NO:22的VH序列和(ii)SEQ ID NO:31的VL序列；(j)(i)SEQ ID NO:40的VH序列和(ii)SEQ ID NO:49的VL序列；和(k)(i)SEQ ID NO:58的VH序列和(ii)SEQ ID NO:67的VL序列；其中所述蛋白质结合到ALK7。2.一种ALK7结合蛋白，其包含一组CDR：VH
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CDR1、VH
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CDR2、VH
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CDR3、VL
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CDR1、VL
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CDR2和VL
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CDR3，其中：(a)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列；(ii)VH
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CDR2包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(iii)VH
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CDR3包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列；(iv)VL
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CDR1包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；(v)VL
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CDR2包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列；并且(vi)VL
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CDR3包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列；(ii)VH
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CDR2包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(iii)VH
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CDR3包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列；(iv)VL
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CDR1包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(v)VL
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CDR2包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列；并且(vi)VL
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CDR3包含SEQ ID NO:123
的氨基酸序列；(c)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；(ii)VH
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CDR2包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列；(iii)VH
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CDR3包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(iv)VL
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CDR1包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(v)VL
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CDR2包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列；并且(vi)VL
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CDR3包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(ii)VH
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CDR2包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；(iii)VH
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CDR3包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列；(iv)VL
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CDR1包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；(v)VL
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CDR2包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列；并且(vi)VL
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CDR3包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(e)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(ii)VH
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CDR2包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列；(iii)VH
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CDR3包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列；(iv)VL
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CDR1包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列；(v)VL
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CDR2包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；并且(vi)VL
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CDR3包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(f)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列；(ii)VH
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CDR2包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(iii)VH
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CDR3包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列；(iv)VL
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CDR1包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；(v)VL
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CDR2包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列；并且(vi)VL
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CDR3包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(g)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(ii)VH
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CDR2包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(iii)VH
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CDR3包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(iv)VL
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CDR1包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；(v)VL
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CDR2包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列；并且(vi)VL
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CDR3包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(h)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(ii)VH
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CDR2包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(iii)VH
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CDR3包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(iv)VL
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CDR1包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(v)VL
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CDR2包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；并且(vi)VL
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CDR3包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；(i)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(ii)VH
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CDR2包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(iii)VH
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CDR3包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；
(iv)VL
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CDR1包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(v)VL
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CDR2包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；并且(vi)VL
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CDR3包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列；(j)(i)VH
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CDR1包含SEQ ID...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：阿迪马布有限责任公司，
类型：发明
国别省市：