活化素2型受体结合蛋白及其用途制造技术

本公开提供诸如抗ActRIIA和抗ActRIIB抗体的ActRII结合蛋白和以及用于制备所述ActRII结合蛋白的组合物和方法。在某些方面，ActRII结合蛋白抑制或拮抗ActRII活性。此外，本公开提供用于诊断和治疗以下的组合物和方法：与肌肉损耗相关的疾病和疾患；纤维化疾患；炎症性疾病或疾患、心血管疾病或疾患、肺部疾病或疾患、肌肉骨骼疾病或疾患、神经疾病或疾患、眼部疾病或疾患、骨骼疾病或疾患、自体免疫疾病或疾患或代谢疾病或疾患；创伤愈合；和癌症以及其他ActRII介导的疾病和疾患。症以及其他ActRII介导的疾病和疾患。症以及其他ActRII介导的疾病和疾患。

【技术实现步骤摘要】
活化素2型受体结合蛋白及其用途
[0001]本申请是CN201780022535.0的分案申请。
[0002]对电子提交的序列表的引用
[0003]与本申请一起提交的ASCII文本文件3174_003PC01_SeqListing.txt(大小：177千字节；以及创建日期：2017年3月10日)中电子提交的序列表的内容以引用的方式整体并入本文。

技术介绍

[0004]转化生长因子
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β(TGF
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β)家族含有已知会对脊椎动物与无脊椎动物两者中的多种细胞类型施加生物作用的多种生长因子。TGF
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β家族的成员在胚胎发育期间在样式形成和组织特化方面执行重要功能，并且可影响多种分化过程，包括脂肪形成、肌形成、软骨形成、心脏发生、造血、神经形成和上皮细胞分化。所述家族包括以各种方式描述为生长和分化因子(GDF)、骨形态发生蛋白(BMP)、活化素(activin)和抑制素(inhibin)的蛋白质。
[0005]TGF
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β家族成员通过包括多步过程的机理来转导信号，其中TGF
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β家族成员结合在细胞表面上表达的II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体，所述II型受体与同源I型受体形成异聚复合物并通过磷酸化来使所述I型受体活化，活化的I型受体使将来自细胞质的信号转导至核的Smad蛋白磷酸化和活化，并且核Smad寡聚物结合至DNA并与转录因子缔合以调控靶基因的表达。
[0006]两个相关的II型TGF
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β受体家族成员ActRIIB和ActRIIA已被鉴定为活化素A和活化素B以及包括BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF3、GDF8(肌抑素(myostatin))、GDF11和Nodal在内的其他TGF
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β家族成员的II型受体(Yamashita等,J.Cell Biol.130:217
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226(1995)；Lee等,PNAS 98:9306
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9311(2001)；Yeo等,Mol.Cell 7:949
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957(2001)；以及Oh等,Genes Dev.16:2749
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54(2002))。ALK4和ALK7分别是活化素A和活化素B的主要I型TGF
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β受体家族成员。
[0007]已提出TGF
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β配体和受体家族的成员的表达和活性的改变与多种病症和疾患相关，包括肌肉病症和疾患、骨病症和疾患、神经病症和疾患和代谢病症和疾患以及癌症。本公开的一目标在于提供ActRII拮抗剂及其在诊断和治疗、预防和/或改善与ActRII和/或ActRII配体相关的疾病或疾患方面的用途。

技术实现思路

[0008]本公开提供II型活化素受体(ActRII)结合蛋白和使用所述ActRII结合蛋白的方法。在特定方面，ActRII结合蛋白能够抑制或阻断ActRII结合一种或多种同源ActRII配体和/或一种或多种同源ActRI受体。在一些方面，ActRII结合蛋白能够抑制或阻断ActRII结合ActRII配体(例如活化素A、活化素B、GDF1、GDF3、GDF8(肌抑素)、GDF11、BMP6、BMP7、BMP9或BMP10)。本公开也提供使用ActRII结合蛋白诊断或治疗、预防和/或改善与ActRII表达和/或升高的经ActRII介导信号传导相关的疾病或疾患的方法。所述疾病或疾患包括但不限于肌肉病症，诸如退变性肌肉疾病、肌营养不良、肌肉萎缩或肌肉损耗病症；纤维化疾患；
炎症性疾病或疾患、自体免疫疾病或疾患、心血管疾病或疾患、肺疾病或疾患、肌肉骨骼疾病或疾患、骨骼疾病或疾患、眼部疾病或疾患、神经疾病或疾患或代谢疾病或疾患；肥胖症；创伤愈合；和癌症。
[0009]在一些方面，ActRII结合蛋白特异性结合ActRIIB。在其他方面，提供的ActRII结合蛋白特异性结合ActRIIB，并且具有至少一种选自由以下组成的组的特征：(a)与ActRII配体(例如活化素A、活化素B、GDF1、GDF3、GDF8(肌抑素)、GDF11、BMP6、BMP7、BMP9或BMP10)竞争结合ActRIIB；(b)使表达ActRIIB以及ALK4和/或ALK7的细胞中在ActRIIB配体(例如活化素A和/或GDF8(肌抑素))存在下的ALK4和/或ALK7的磷酸化减少；(c)使表达ActRIIB的细胞中在ActRIIB配体(例如活化素A和/或GDF8)存在下的Smad(例如Smad2和/或Smad3)的磷酸化减少；和(d)以≤1nM且≥1pM的K
D
(例如如通过分析所测定)结合ActRIIB。在一些方面，ActRIIB结合蛋白具有2、3或4种以上特征。在一些方面，ActRIIB结合蛋白具有至少2种或至少3种以上特征。在其他方面，ActRIIB结合蛋白与具有本文公开的ActRIIB结合VH和VL对的抗体竞争结合ActRIIB。在其他方面，ActRIIB结合蛋白是抗ActRIIB抗体或ActRIIB结合抗体片段。
[0010]在一些方面，ActRII结合蛋白特异性结合ActRIIB和ActRIIA。在其他方面，提供的ActRII结合蛋白特异性结合ActRIIB和ActRIIA，并且具有至少一种选自由以下组成的组的特征：(a)与ActRII配体(例如活化素A、活化素B、GDF1、GDF3、GDF8(肌抑素)、GDF11、BMP6、BMP7、BMP9或BMP10)竞争结合ActRIIB和/或ActRIIA；(b)使表达ActRIIB和/或ActRIIA以及ALK4和/或ALK7的细胞中在ActRIIB和/或ActRIIA配体(例如活化素A和/或GDF8(肌抑素))存在下的ALK4和/或ALK7的磷酸化减少；(c)使表达ActRIIB和/或ActRIIA的细胞中在ActRIIB和/或ActRIIA配体(例如活化素A和/或GDF8)存在下的Smad(例如Smad2和/或Smad3)的磷酸化减少；和(d)以≤1nM且≥1pM的K
D
(例如如通过分析所测定)结合ActRIIB。在一些方面，ActRIIB和ActRIIA结合蛋白具有2、3或4种以上特征。在一些方面，ActRIIB和ActRIIA结合蛋白具有至少2种或至少3种以上特征。在其他方面，ActRIIB结合蛋白与具有本文公开的ActRIIB和ActRIIA结合VH和VL对的抗体竞争结合ActRIIB和ActRIIA。在其他方面，ActRIIB和ActRIIA结合蛋白是抗ActRIIB和ActRIIB抗体或ActRIIB和ActRIIB结合抗体片段。
[0011]在一些方面，ActRII结合蛋白特异性结合ActRIIA。在其他方面，提供的ActRII结合蛋白特异性结合ActRIIA，并且具有至少一种选自由以下组成的组的特征：(a)与ActRII配体(例如活化素A、活化素B、GDF1、GDF3、GDF8(肌抑素)、GDF11、BMP6、B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种ActRII结合蛋白，其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中所述重链可变区包含VH
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CDR1、VH
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CDR2和VH
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CDR3序列，并且所述轻链可变区包含LH
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CDR1、LH
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CDR2和LH
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CDR3序列，并且其中VH
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CDR1、VH
‑
CDR2和VH
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CDR3、LH
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CDR1、LH
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CDR2和LH
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CDR3序列由以下组成：(a)(i)VH
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CDR1序列SEQ ID NO:3、17、23、29、35或41；(ii)VH
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CDR2序列SEQ ID NO:4、18、24、30或36；(iii)VH
‑
CDR3序列SEQ ID NO:5；(iv)VL
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CDR1序列SEQ ID NO:10；(v)VL
‑
CDR2序列SEQ ID NO:11；和(vi)VL
‑
CDR3序列SEQ ID NO:12；并且其中所述抗体结合ActRIIB；(b)(i)VH
‑
CDR1序列SEQ ID NO:64或78；(ii)VH
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CDR2序列SEQ ID NO:65或79；(iii)VH
‑
CDR3序列SEQ ID NO:68或80；(iv)VL
‑
CDR1序列SEQ ID NO:71；(v)VL
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CDR2序列SEQ ID NO:72；和(vi)VL
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CDR3序列SEQ ID NO:73；并且其中所述抗体结合ActRIIB；(c)(i)VH
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CDR1序列SEQ ID NO:3或58；(ii)VH
‑
CDR2序列SEQ ID NO:4或59；(iii)VH
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CDR3序列SEQ ID NO:46；(iv)VL
‑
CDR1序列SEQ ID NO:51；(v)VL
‑
CDR2序列SEQ ID NO:52；和(vi)VL
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CDR3序列SEQ ID NO:53；并且其中所述抗体结合ActRIIB；(d)(i)VH
‑
CDR1序列SEQ ID NO:145；(ii)VH
‑
CDR2序列SEQ ID NO:146；(iii)VH
‑
CDR3序列SEQ ID NO:147；(iv)VL
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CDR1序列SEQ ID NO:152；(v)VL
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CDR2序列SEQ ID NO:153；和(vi)VL
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CDR3序列SEQ ID NO:154；并且其中所述抗体结合ActRIIB；(e)(i)VH
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CDR1序列SEQ ID NO:85、99、106或113；(ii)VH
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CDR2序列SEQ ID NO:86、100、107、114或120；(iii)VH
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CDR3序列SEQ ID NO:87、101、108、115或121；(iv)VL
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CDR1序列SEQ ID NO:92；(v)VL
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CDR2序列SEQ ID NO:93；和(vi)VL
‑
CDR3...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：阿迪马布有限责任公司，
类型：发明
国别省市：