吡啶－２，４－和２，５－二羟酸二－（硝酰基烷基）酰胺，其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ所示的吡啶－２，４－和－２，５－二羟酸二（硝酰基烷基）酰胺。式中Ｒ具有已指定的意义。本发明专利技术的化合物可抑制酵素脯氨酸羟基酶和赖氨酸羟基酶并可相应地用作纤维抑制剂药和免疫抑制药。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
能抑制酵素脯氨酸羟基酶和赖氨酸羟基酶的化合物能通过影响胶原特有的羟化反应对胶原的生物合成产生非常有选择性的抑制。在此过程中，与蛋白质结合的脯氨酸或赖氨酸被酵素脯氨酸羟基酶或者赖氨酸羟基酶羟化。如果对此反应通过抑制剂进行抑制，则生成无功能的次羟基化胶原分子，这种分子只有少量能被细胞排到细胞外间隙中。此外，这种次羟基化了的胶原不能被结合在胶原母体中，而很容易解肮分解。这个效应的结果是，使在细胞外贮存的胶原总量减少了。众所周知，通过已知的抑制剂如α，α′-联二吡啶对脯氨酸羟基酶的抑制会导致巨噬细胞的Clq-生物合成的抑制〔W.Muller等，欧洲生物化学学会联合会通讯(FHBS Lett.)90(1978)，218;免疫生物学155(1978)，47〕。通过这种方式导致补体活化(Komplementaktivierung)不能按常规的途径进行。因此脯氨酸羟基酶抑制剂也起免疫抑制药的作用，例如是免疫综合症时。众所周知，吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸可有效抑制酵素脯氨酸羟基酶(K.Majamaa等;欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)138(1984)239-245〕。在细胞培养中，这些化合物的浓度当然只在很高时才起抑制剂作用〔Tschank，G.等;生物化学杂志(Biochem.J.)238(1987)625-633〕。DE-A3432094说明了在酯烷基部分有1-6个C-原子的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯可作为抑制脯氨酸羟基酶和赖氨酸羟基酶的药剂。可是此低烷基化的二酯有缺点，即它们在有机体中会过快地分解成酸，并且在细胞中在其作用位置，达不到足够高的浓度。所以，较少作为药剂使用。DE-A3703959和DE-A3703962一般地说明了能有效抑制动物型胶原生物合成的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸的混合酯/酰胺、较高烷基化的二酯和二酰胺。其中DE-A3703959还说明了N，N′-双(2-甲氧基乙基)-吡啶-2，4-二羧酸二酰胺和N，N′-双(3-异丙氧基丙基)-吡啶-2，4-二羧酸二酰胺的合成。在德国专利申请P3826471.4和P3828140.6中提出了制备N，N′-双(2-甲氧基乙基)-吡啶-2，4-二羧酸二酰胺的改进方法。德国专利登记P3924093.2提出了一种新的N，N′-双(烷氧基烷基)-吡啶-2，4-二羧酸二酰胺。众所周知，不但吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酰胺〔Hirakata等;J.Pharm.soc.Japan(日本医药协会杂志)77(1957)219和Haring等Helv.37(1954)147，153〕，而且吡啶-2，4和-2，5-二羧酸二酰胺(Itai等;Bl。nation.hyg.Labor.Tokyo(东京国家卫生实验室通报)74(1956)115，117和Shinohara等;Chem.High Polymers Japan(日本高聚物化学)，15(1958)839〕均可作为结核病用药。在日本专利JP53/28175(78/28175)中，说明了N，N′-双(2-硝酰基乙基)吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酰胺是有扩张血管作用的物质。意外地发现了，化学式Ⅰ所示的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二(硝酰基烷基)酰胺和生理上可接受的一些盐，有效地抑制动物型脯氨酸羟基酶和赖氨酸羟基酶。 式中R表示C1-C4-烷撑本专利技术相应涉及到a)化学式Ⅰ所示的化合物和生理上可接受的盐在制备抑制脯氨酸羟基酶和赖氨酸羟基酶的药物方面的应用。 式中R表示C1-C4-烷撑本专利技术还涉及b)式Ⅰ所示的化合物以及作药物用的、生理上可接受的盐。式中R代表甲撑、丙撑或丁撑。此外专利技术还涉及c)式Ⅰ所示的化合物及其生理上可消化的盐，式中R表示甲撑、丙撑或丁撑。本专利技术尤其涉及按照a)，b)，和c)用作纤维抑制药和免疫抑制药以及抑制脯氨酸羟基酶和赖氨酸羟基酶和影响胶原及似胶原物质新陈代谢或者Clq生物合成的式Ⅰ所示化合物。所有前面提到的具有多于2个碳原子的烷基，既可以是直链的，也可以是分枝的。此外，本专利技术还涉及Ⅰ所示的化合物的制备方法。此方法的特征在于使式Ⅱ所示的化合物 与式Ⅲ所示的化合物进行反应。式中R的意义和化学式Ⅰ中的相同，Y代表卤素、羟基或C1-C4烷氧基或者与羰基一起生成一个活性酯，或者生成一个混合酸酐。或者将式Ⅳ所示的化合物进行硝化，必要时紧接着将此反应产物转化成生理上可接受的盐。 式中R的意义如上所述。下面进一步说明式Ⅰ所示化合物的制备以及此化合物所需原料的制备(如果买不到原料的话)。制备本专利技术化合物，最简单的方法是将式(Ⅱ)所示的吡啶衍生物和式(Ⅲ)所示的胺这二个组分以等摩尔数，或以化合物Ⅲ最多约过量5倍进行混合，并在温度为-30到150℃之间，最好在20至100℃之间使反应进行直到结束为止。反应终点例如可通过薄层色谱法测定。此方法的一种方案是使反应在一种合适的溶剂中进行，如在乙醚或二甲氧基乙烷或四氢呋喃，氯化碳氢化合物如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯或四氯化乙烯，苯、甲苯或极性溶剂如二甲基酰胺，丙酮、醇类例如甲醇或乙醇或二甲基亚砜中进行。在这里使用式(Ⅲ)所示的胺可以最多约过量5倍。反应温度在室温和溶剂的沸点之间，温度范围最好在室温和130℃之间。此反应同样可以经过一种混合酸酐如氯甲酸乙酯或经过一个活性酯如硝基酚酯(Y＝ClCH2-COO或NO2-C6H4-O)来实现。有关方法在文献中有说明。必要时可使反应在碱存在下进行。可考虑加入的碱例如有碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾;或者叔胺如三乙基胺、三丁基胺、乙基二异丙基胺;或杂环胺如N-烷基吗啉、吡啶、喹啉;或二烷基苯胺。制备式Ⅰ所示的化合物的另一种方法是将相应的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸(Ⅳ)的羟烷基二酰胺进行硝化。硝化时使相应的羟烷基二酰胺在-20℃至+10℃最好在-10℃至-5℃与浓硝酸混合。反应时间为10-240分钟，最好为20-90分钟。必要时接着将反应产物中和。在这种情况下产品的分离可通过萃取或色层分离法例如通过硅胶色层分离法来实现。可将分离出的产品进行重结晶，如果需要可使其和合适的酸反应生成生理上可接受的盐，合适的酸例如无机酸，如氢氯酸和氢溴酸以及硫酸、磷酸、硝酸和高氯酸，或者有机酸如蚁酸、醋酸、丙酸、丁二酸、羟基醋酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯乙酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、草酸、4-氨基苯甲酸、萘-1，5-二磺酸或抗坏血酸。式(Ⅲ)所示的原料化合物如果买不到，则可按文献中已知的方法合成。为了得到式(Ⅱ)所示的原料化合物，例如可以通过使吡啶-2，4-或-2，5-二羧酸转化或相应的吡啶-2，4-或2，5-二羧酸卤化物最好为氯化物(根据文献中已知的方法)，转化最好在催化剂如二甲基甲酰胺的存在下进行。然后使此酰(基)卤或者与一种合适的醇例如对硝基苯甲醇反应成相应的活性酯，或者与低级醇如甲醇或乙醇反应成相应的酯。同样也可首先使吡啶-2，4-或2，5-二羧酸与一种合适的羧酸或羧酸酯如氯蚁酸乙酯反应转化成混合酸酐，然后使此酸酐与胺(Ⅲ)反应成本专利技术的产品。相应的方法同样在文献中有说明。式Ⅳ所示的原料化合物，例如可按文献中已知的方法，通过相应的N，N′-双(烷氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
应用式Ｉ所示的吡啶－２，４－和－２，５－二羧酸二（硝酰基烷基）酰胺以及生理上可接受的盐来制备抑制脯氨酸羟基酶和赖氨酸羟基酶的药剂。＊＊＊（Ｉ）式中Ｒ代表直链的或有支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷撑。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：艾克哈德巴德，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]