用于疫苗释放的组合物和装置及其用途制造方法及图纸

本文描述了用于持续经皮递送冠状病毒和/或流感疫苗的、包含可植入尖端(例如，丝基尖端)的微针和微针装置，试剂盒，以及制造和使用其的方法。在其他实施方式中，还描述了用于受控或持续施用冠状病毒疫苗和/或流感疫苗以向受试者提供改善的免疫原性和/或广谱免疫的组合物和方法。合物和方法。合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于疫苗释放的组合物和装置及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月21日提交的美国临时申请号63/028,390的优先权，其全部内容通过引用明确地并入本文。
[0003]政府支持
[0004]本专利技术是在联邦政府的支持下进行的，该联邦政府的资助号为1R44AI142948
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01A1，由国家过敏和传染病研究所(NIAID)作为小型商业创新研究资助(SBIR)，该联邦政府的资助号为75A50120C 00160，由生物医学高级研究和开发机构(BARDA)资助，生物医学高级研究和开发机构(BARDA)是美国卫生和人类服务部(HHS)的预备和响应助理秘书办公室的组成部分。美国政府拥有本专利技术的某些权利。
专利

[0005]本专利技术大体上涉及经配置以释放疫苗(例如冠状病毒疫苗(例如SARS
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CoV
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2疫苗、SARS
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CoV疫苗和/或MERS
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CoV疫苗)和/或流感疫苗)的微针(例如基于丝素蛋白的微针)，以及制造和使用所述微针的方法。

技术介绍

[0006]将抗原持续递送到皮肤中以模拟天然感染可以驱动有效的免疫应答，然而由于皮肤最外层角质层的高效屏障性质，实现这种递送是困难的。使用传统材料的微针已经在治疗剂(包括疫苗)的递送中进行了研究，但通常与损害其生产和限制其性能的各种限制相关(参见例如Donnelly等，Drug Deliv.17(4):187/>‑
207,2010)。
[0007]仍然强烈需要有效的疫苗递送组合物，装置(例如丝基微针)，以及能够控制和/或维持疫苗释放以增强受试者中的免疫应答的方法，以及制造此类组合物和装置的改进方法。另外，随着由冠状病毒引起的感染的日益增长的威胁，包括最近的冠状病毒疾病2019(COVID
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19)大流行，和流感的现有威胁，需要有效地保护冠状病毒和流感病毒。

技术实现思路

[0008]本公开的特征在于包含丝素蛋白的微针和微针装置，其可被配置成向有需要的受试者递送有效量的治疗剂，诸如疫苗。
[0009]在一个方面，本公开的特征在于微针(例如，基于丝素蛋白的微针)和微针装置(例如，基于丝素蛋白的微针装置)，其被配置成向受试者(例如，人类受试者)释放(例如，施用)有效量的冠状病毒疫苗，抗原，和/或免疫原和/或流感疫苗，抗原，和/或免疫原。在一些实施方式中，微针和微针装置包含冠状病毒疫苗、流感疫苗或其组合。本公开至少部分地基于以下发现：例如，与单剂量施用或推注施用疫苗相比，经由例如包含如本文所述的疫苗、抗原和/或免疫原的受控释放和/或持续释放组合物和装置(例如，微针，例如丝基微针，和微针装置)调节抗原呈递的动力学可在受试者中驱动更有效和/或持久的免疫应答(例如，更有效和/或持久的细胞免疫应答和/或体液免疫应答)。在一些实施方式中，如本文所述的疫
苗、抗原和/或免疫原的控制释放或持续释放可用于在受试者中实现广谱免疫，和/或防止菌株漂移(例如，通过感染模拟)。在不受理论束缚的情况下，通过注射到非屏障组织中施用的传统疫苗通常在例如少于两天内从身体快速清除。这通常不足以使免疫细胞产生最佳的、广泛的体液或细胞免疫应答，类似于通过持续的、天然暴露于感染而发生的。因此，在一些实施方式中，本文所述的微针和微针装置可被配置成通过将淋巴组织持续暴露于疫苗抗原来增强受试者对病毒的免疫应答，以更接近地模拟对感染的自然暴露。
[0010]在另一方面，本公开的特征在于微针和微针装置，其使冠状病毒疫苗和/或流感疫苗的单剂量、双剂量或多剂量施用能够在受试者中提供针对例如冠状病毒和/或流感病毒感染的保护。冠状病毒疫苗和/或流感疫苗可以作为贴片，例如单一贴片，施用一次或多次以实现免疫。贴片可以由健康护理专业人员施用或可以自施用。在一些实施方式中，本文所述的微针和微针装置是耐储存的，例如，微针或微针装置内的冠状病毒疫苗和/或流感疫苗在各种环境条件下储存一段时间后，例如在室温(约25℃)下储存至少2周的一段时间后可保持活性(例如免疫原性)。在一些实施方式中，本文所述的微针和微针装置稳定并维持包封的mRNA的活性，例如在室温(约25℃)下至少2周的时间。
[0011]在某些实施方式中，本文所述的微针和微针装置可被配置成递送含佐剂或不含佐剂的疫苗。在某些实施方式中，本文所述的微针和微针装置可被配置成递送佐剂化或未佐剂化冠状病毒疫苗、抗原和/或免疫原。在某些实施方式中，本文所述的微针和微针装置可被配置成递送含佐剂或不含佐剂的流感疫苗、抗原和/或免疫原。
[0012]在特定的实施方式中，微针和微针装置包含不含佐剂的疫苗。在特定的实施方式中，微针和微针装置包含冠状病毒疫苗、抗原和/或免疫原，其不含佐剂。在特定的实施方式中，微针和微针装置包含不含佐剂的流感疫苗、抗原和/或免疫原。
[0013]具体而言，本文所述的微针和微针装置可被配置成递送无佐剂的基于重组蛋白的疫苗以实现与使用传统单剂量或推注施用含佐剂疫苗所实现的免疫应答基本相似或更大的免疫应答。具体地，本文所述的微针和微针装置可被配置成递送无佐剂的基于重组蛋白的冠状病毒疫苗以实现与使用传统单剂量或推注施用含佐剂的冠状病毒疫苗所实现的免疫应答基本相似或更大的免疫应答。具体地讲，本文所述的微针和微针装置可被配置成递送无佐剂的基于重组蛋白的流感疫苗，以实现与使用传统单剂量或推注施用佐剂化流感疫苗所实现的免疫应答基本相似或更大的免疫应答。
[0014]不受理论的束缚，与使用含佐剂的疫苗相比，使用传统的单剂量或快速浓注给药递送的无佐剂的基于重组蛋白的疫苗在实现最佳的、广泛的体液或细胞免疫应答方面通常不太有效。例如，目前作为疫苗抗原研究的病原体的许多重组分子或亚基显示很少或没有固有的免疫刺激性质，因此通常与可增加和指导疫苗特异性免疫的有效免疫佐剂组合施用。因此，在一些实施方式中，本文所述的微针和微针装置消除了使用佐剂与基于重组蛋白的疫苗组合以实现免疫应答的需要。
[0015]在某些实施方式中，本文所述的微针和微针装置可包含mRNA，例如mRNA疫苗。在具体的实施方式中，本文所述的微针和微针装置可包含编码冠状病毒抗原或免疫原和/或流感抗原或免疫原的mRNA。不受理论的束缚，mRNA治疗剂通常与不稳定和低效的体内递送相关，这限制了其用于治疗人类疾病的可用性。特别地，mRNA疫苗制剂通常需要在
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80℃的温度下超冷储存以确保稳定性并防止在储存、运输和施用期间的降解，这对于大规模维持可
能是有挑战性的，特别是在大流行的时候。
[0016]因此，在一些实施方式中，本文所述的微针和微针装置可通过防止和/或减少mRNA在长期储存期间的降解来改善mRNA治疗剂(包括mRNA疫苗)的储存稳定性。在特定实施方式中，本文所述的微针和微针装置可通过防止和/或减少mRNA在约4℃、约25℃、约37℃和/或约45℃的温度下长期储存期间的降解来改善mRNA治本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含多个微针的微针装置(例如，微针贴片)，其中所述多个微针包含：包含冠状病毒抗原(例如，一种或多种冠状病毒抗原，例如SARS
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CoV
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2抗原)或其疫苗制剂(“冠状病毒疫苗”)的第一微针；和任选地，包含流感抗原(例如，一种或多种流感抗原，或其疫苗制剂(“流感疫苗”))的第二微针；其中所述微针装置被配置为例如以足以诱导免疫应答(例如，体液和/或细胞免疫应答)的量向受试者递送所述冠状病毒抗原或所述冠状病毒疫苗，和任选地所述流感抗原或所述流感疫苗。2.根据权利要求1所述的微针装置，其中所述多个微针中的所述第一微针和/或所述第二微针包含：(i)基质(例如，可溶性基质)；(ii)应用于所述基质的尖端(例如，可植入尖端)；和(iii)任选地，应用于所述基质的背衬。3.根据权利要求1或2所述的微针装置，其中所述第一微针和/或所述第二微针包含丝素蛋白，例如再生丝素蛋白和/或重组丝素蛋白。4.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述微针尖端是丝素蛋白尖端(例如，可植入的丝素蛋白尖端)。5.一种微针装置(例如，微针贴片)，其包含多个基于丝素蛋白的微针，其中：所述多个微针(例如，多个第一微针)包含冠状病毒抗原，例如，一种或多种冠状病毒抗原(例如，以下中的一种或多种：SARS
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CoV
‑
2抗原、SARS
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CoV抗原、或MERS
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CoV抗原)，或其疫苗制剂(“冠状病毒疫苗”)；和其中所述微针装置被配置成例如以足以诱导免疫应答(例如，体液和/或细胞免疫应答)的量向受试者递送所述冠状病毒抗原或所述冠状病毒疫苗。6.根据权利要求5所述的微针装置，其中所述微针包含：(i)基质(例如，可溶性基质)，(ii)丝素蛋白尖端(例如，可植入丝素蛋白尖端)，其包含应用于所述基质的丝素蛋白；和(iii)任选地应用于所述基质的背衬。7.根据权利要求5或6所述的微针装置，其中所述微针装置进一步包含一个或多个第二微针，其包含流感抗原，例如流感疫苗。8.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述微针尖端包含所述冠状病毒疫苗或所述流感疫苗。9.根据权利要求1
‑
4或7中任一项所述的微针装置，其中所述微针尖端包含所述冠状病毒疫苗和所述流感疫苗。10.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述微针基质(例如可溶性基质)包含所述冠状病毒疫苗和/或所述流感疫苗。11.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述第一微针和/或第二微针包含一种抗原/微针，例如一种疫苗/微针。12.根据权利要求1
‑
4或7
‑
11中任一项所述的微针装置，其中所述第一微针包含来源于
相同冠状病毒的抗原的组合(例如SARS
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CoV
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2抗原的组合)或来源于不同冠状病毒(例如不同β冠状病毒)的抗原的组合。13.根据权利要求1
‑
4或7
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12中任一项所述的微针装置，其中所述第二微针包含来源于相同流感病毒或来源于不同流感病毒的抗原的组合。14.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述装置或多个装置进一步包含多个附加的微针(“附加的多个”)，其中所述多个附加的微针中的一个或多个微针(例如每个微针)包含流感疫苗，例如一种、两种、三种、四种或更多种流感疫苗。15.根据权利要求14所述的微针装置，其中所述附加的多个包含一个或多个微针，所述微针在同一微针中包含与所述冠状病毒疫苗组合，例如共同配制，的所述流感疫苗。16.根据权利要求14或15所述的微针装置，其中所述附加的多个中的每个微针在同一微针中包含所述冠状病毒疫苗和所述流感疫苗，例如一种、两种、三种、四种或更多种流感疫苗。17.根据权利要求14所述的微针装置，其中所述多个(例如，每一个)附加的微针包含两种、三种、四种或更多种附加流感疫苗，所述附加流感疫苗在同一微针中组合存在，例如共同配制，例如与所述冠状病毒疫苗分开存在。18.根据权利要求14所述的微针装置，其中所述一种或多种流感疫苗和所述冠状病毒疫苗中的每一种独立配制到单个微针中。19.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述多个微针包含至少两种、三种、四种、五种、六种或更多种抗原(例如，至少5种抗原)。20.根据权利要求19所述的微针装置，其中所述多个中的部分或全部微针是相同的。21.根据权利要求1
‑
4或7
‑
20中任一项所述的微针装置，其中所述多个微针包含所述冠状病毒抗原和所述流感抗原，例如至少一种、两种、三种、四种或五种或更多种流感抗原，例如至少4种流感抗原。22.根据权利要求21所述的微针装置，其中所述多个中的部分或每个微针包含所述冠状病毒抗原和所述流感抗原，例如至少一种、两种、三种、四种或五种或更多种流感抗原，例如至少4种流感抗原，的组合。23.根据权利要求22所述的微针装置，其中所述多个中的每个微针包含所述组合，例如所述冠状病毒和所述流感抗原是共同配制的，例如所有微针是相同的。24.根据权利要求21所述的微针装置，其中至少两种、三种、四种或五种或更多种所述抗原，例如每种抗原，被单独配制，例如一种抗原/微针。25.根据权利要求24所述的微针装置，其包含至少五种不同的微针，每种微针包含至少一种不同的抗原。26.根据权利要求1
‑
4或7
‑
25中任一项所述的微针装置，其中所述多个包含至少一种冠状病毒抗原和至少两种、三种、四种或五种或更多种流感抗原，例如至少4种流感抗原。27.根据权利要求26所述的微针装置，其中所述抗原中的每一种是单独配制的。28.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述多个微针包含至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多(例如至少20％)的包含所述冠状病毒抗原，例如一种或多种冠状病毒抗原，的微针。29.根据权利要求1
‑
4或7
‑
28中任一项所述的微针装置，其中所述多个微针包含至少
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多(例如至少80％)的包含所述流感抗原，例如一种、两种、三种或四种流感抗原，的微针。30.根据权利要求1
‑
4或7
‑
29中任一项所述的微针装置，其中所述多个微针包含：(i)至少10％的各自包含所述冠状病毒抗原，例如一种或多种冠状病毒抗原，的微针；和至少90％的包含所述流感抗原，例如一种、两种、三种或四种流感抗原，的微针；(ii)至少20％的各自包含所述冠状病毒抗原，例如一种或多种冠状病毒抗原，的微针；和至少80％的包含所述流感抗原，例如一种、两种、三种或四种流感抗原，的微针；或(iii)至少30％的各自包含所述冠状病毒抗原，例如一种或多种冠状病毒抗原，的微针；和至少70％的包含所述流感抗原，例如一种、两种、三种或四种流感抗原，的微针。31.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗包含SARS
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CoV
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2抗原(例如SARS
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CoV
‑2‑
S1或其亚基)、MERS
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CoV抗原(例如MERS
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CoV
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S1或其亚基)、SARS
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CoV抗原(例如SARS
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CoV
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S1或其亚基)或其组合。32.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗包含SARS
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CoV
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2疫苗，例如SARS
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CoV
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2基因产物(例如SARS
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CoV
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2蛋白，或编码SARS
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CoV
‑
2蛋白的核酸(例如mRNA、DNA))，病毒或病毒颗粒(例如灭活或减毒的SARS
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CoV
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2病毒)或病毒载体，或其组合。33.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述SARS
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CoV
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2疫苗选自SARS
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CoV
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2刺突蛋白或其亚基，SARS
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CoV
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2核壳蛋白，灭活病毒(例如灭活的SARS
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CoV
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2，例如UV灭活的SARS
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CoV
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2)，病毒载体(例如非复制型病毒载体或复制型病毒载体)，病毒样颗粒，DNA(例如DNA质粒)，RNA(例如信使RNA(mRNA))、自扩增mRNA(saRNA)、核苷修饰的mRNA(modRNA)或含尿苷的mRNA(uRNA))，腺病毒载体(例如5型腺病毒载体，例如Ad5
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nCoV)，或其组合。34.根据前述权利要求中任一项所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗选自冠状病毒刺突蛋白(例如融合前SARS
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CoV
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2刺突蛋白)，灭活的SARS
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CoV
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2(例如UV灭活的SARS
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CoV
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2或PiCoVacc)；mRNA(例如，编码冠状病毒蛋白的mRNA，例如，编码SARS
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CoV
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2刺突蛋白或其亚基的mRNA，例如，mRNA
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1273)；腺病毒载体(例如，表达冠状病毒蛋白(例如，SARS
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CoV
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2刺突蛋白或其亚基)的5型腺病毒载体，例如，Ad5
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nCoV)；DNA质粒(例如，编码SARS
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CoV
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2刺突蛋白或其亚基的DNA质粒)，例如，INO
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4800)；树突细胞(例如，用慢病毒载体修饰以表达SARS
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CoV
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2小基因的树突细胞)，例如，LV
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SMENP
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DC)；人工抗原呈递细胞(aAPC)，例如，用慢病毒载体修饰以表达SARS
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CoV
‑
2小基因的aAPC，或其组合。35.根据前述权利要求中任一项所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗包含刺突蛋白，例如融合前SARS
‑
CoV
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2刺突蛋白；或其亚基。36.根据前述权利要求中任一项所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗包含：(i)完整刺突蛋白，稳定刺突蛋白，锁定刺突蛋白，刺突蛋白亚基或来自刺突蛋白的受体结合结构域(RBD)；或(ii)载体(例如5型腺病毒载体)，RNA(例如mRNA、saRNA、modRNA或uRNA)或DNA(例如DNA质粒)，其编码刺突蛋白或其亚基，例如完整刺突蛋白，稳定刺突蛋白，锁定刺突蛋白，刺突蛋白亚基或来自刺突蛋白的受体结合结构域(RBD)。37.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗包含灭活的
SARS
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CoV
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2，例如UV灭活的SARS
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CoV
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2。38.根据前述权利要求任一项所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗包含重组蛋白，例如重组SARS
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CoV
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2刺突蛋白，或其亚基。39.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗包含冠状病毒衍生的蛋白，例如融合前SARS
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CoV
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2刺突蛋白，所述冠状病毒衍生的蛋白包含三聚体结构。40.根据前述权利要求中任一项所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗包含脂质纳米颗粒(LNP)制剂，例如由LNP包封的冠状病毒疫苗，例如由LNP包封的mRNA疫苗。41.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗包含mRNA
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1273、BNT162、INO
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4800、Ad26 SARS
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CoV
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2、TNX
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1800或PiCoVacc，或其组合。42.根据权利要求1
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4或7
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41中任一项所述的微针装置，其中所述流感疫苗包含一价(例如单价)或多价流感疫苗(例如二价、三价、四价或五价流感疫苗)。43.根据权利要求1
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4或7
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42中任一项所述的微针装置，其被配置成递送(例如释放)两种或更多种流感抗原(例如三种或更多种，或四种或更多种抗原)，例如以针对两种或更多种不同的流感病毒提供保护。44.根据权利要求1
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4或7
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43中任一项所述的微针装置，其中所述多个微针包含第三微针，所述第三微针包含不同于所述第二微针中的所述流感抗原的流感抗原。45.根据权利要求44所述的微针装置，其中所述多个微针包含第四微针，所述第四微针包含不同于所述第二微针和所述第三微针中的所述流感抗原的流感抗原。46.根据权利要求44或45中任意一项所述的微针装置，其中所述多个微针包含第五微针，所述第五微针包含与所述第二微针、所述第三和所述第四微针中存在的所述流感抗原不同的流感抗原。47.根据权利要求44
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46中任一项所述的微针装置，其中：(i)所述第二微针和所述第三微针中的流感抗原的组合包含二价流感疫苗；(ii)所述第二微针、所述第三微针和所述第四微针中的流感抗原的组合包含三价流感疫苗；和/或(iii)所述第二微针、所述第三微针、所述第四微针和所述第五微针中的流感抗原的组合包含四价流感疫苗。48.根据权利要求1
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4或7
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47中任一项所述的微针装置，其中所述流感疫苗包含甲型流感疫苗、乙型流感疫苗、丙型流感疫苗和/或丁型流感疫苗。49.根据权利要求1
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4或7
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48中任一项所述的微针装置，其中所述流感疫苗包含甲型流感疫苗(例如H1N1疫苗和/或H3N2疫苗)和乙型流感疫苗(例如B/Yamagata谱系和/或B/Victoria谱系疫苗)。50.根据权利要求1
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4或7
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49中任一项所述的微针装置，其中所述多个微针包含4:1比率的流感疫苗与冠状病毒疫苗。51.根据权利要求1
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4或7
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50中任一项所述的微针装置，其中所述冠状病毒疫苗和流感疫苗的组合包括五价疫苗。52.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，所述微针装置被配置成产生对冠状病毒和/或流感病毒的单剂量保护，例如免疫。53.根据权利要求1
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4或7
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52中任一项所述的微针装置，其中所述微针装置被配置成以
足以诱导免疫应答，例如体液和/或细胞免疫应答，的量向所述受试者递送所述流感疫苗。54.根据权利要求3
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53中任一项所述的微针装置，其中所述丝素蛋白包括再生丝素蛋白和/或重组丝素蛋白。55.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述装置被配置成用于持续释放所述冠状病毒疫苗和/或所述流感疫苗。56.根据权利要求55所述的微针装置，其中所述持续释放包括所述冠状病毒疫苗和/或所述流感疫苗的基本上连续的低剂量施用，例如，在包括至少约4天(例如，约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15天或更多天，例如，约5天和约25天之间、约10天和约20天之间、约10天和约15天之间、约12天和约16天之间、或约14天和约15天之间)的时间段内释放约1ug至约500ug的所述冠状病毒疫苗和/或所述流感疫苗。57.根据前述任一项权利要求所述的微针装置，其中所述微针被配置成在包括至少约4天(例如，约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15天或更多天，例如，约5天和约25天之间、约10天和约20天之间、约10天和约15天之间、约12天和约16天之间、或约14天和约15天之间)的时间段内将所述冠状病毒疫苗和/或所述流感疫苗释放到受试者的皮肤中。58.根据前述任一项权利要求所...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：瓦克塞斯技术公司，
类型：发明
国别省市：