一种适合大规模生产的达巴万星制备方法技术

本发明专利技术涉及药品制备技术领域，具体涉及一种适合大规模生产的达巴万星制备方法，包括步骤：1)将A40926复合物的羧基在酸性条件下进行酯化进行保护，得到中间体Ⅰ；2)将中间体Ⅰ与3,3

【技术实现步骤摘要】
一种适合大规模生产的达巴万星制备方法


[0001]本专利技术涉及药品制备
，具体涉及一种适合大规模生产的达巴万星制备方法。

技术介绍

[0002]达巴万星是一种半合成糖肽类抗生素，通过破坏细胞壁生物合成发挥其杀菌作用。其体内半衰期达到149
‑
250h，达巴万星成为临床用药上少数的以周来使用药物给药的抗菌药物。达巴万星是一种多组分药物，其组分可分为A、B两大组分，进一步细分有五大亚型(见下结构式)。
[0003][0004]其中R1R2如下表1。
[0005]表1
[0006]组分R1R2A0(CH2)7CH(CH3)2HA1(CH2)9CH3HB0(CH2)8CH(CH3)2HB1(CH2)
10
CH3HB2(CH2)8CH(CH3)2CH3[0007]达巴万星最经典的合成途径，是通过微生物发酵后产生A
‑
40926复合物，然后将A
‑
40926复合物前体在其糖部分的羧基处选择性地保护，再将其与肽基羧基酰胺化，然后将被
选择性保护形成的酯进行水解。
[0008]目前存在多种将前体A
‑
40926转化为达巴万星的方法，所有方法均包括酯化、酰胺化和水解步骤。WO2022148868A1与CN109467592B描述了在低温条件下进行酯化步骤，酯化中间体以沉淀形式分离，将沉淀粉再溶解，将其羧基酰胺化，酰胺中间体再以沉淀形式分离，最后将酰胺中间体的酯基进行脱保护得到达巴万星。其步骤繁琐，需多次以沉淀形式分离，且沉淀固液难以分离，工艺耗时长，收率低下。

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种简便、耗时短、收率高的达巴万星的合成方法。
[0010]为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种适合大规模生产的达巴万星制备方法，包括如下步骤：
[0011]1)将A40926复合物的羧基在酸性条件下进行酯化进行保护，得到中间体Ⅰ；
[0012]2)将中间体Ⅰ与3,3
‑
二甲氨基
‑1‑
丙胺加入溶剂用偶联剂进行缩合，得到中间体Ⅱ反应液，加入碱进行水解，得到达巴万星。
[0013]本专利技术有益效果在于：现有技术中，对A40926复合物的羧基进行酯化反应保护后，酯化中间体羧基酰胺化后采用常规的沉淀，再固液分离，酰胺沉淀粉难以过滤，在小规模可以进行，但在大规模难以进行或不实用，本专利技术在酰胺水解过程采用一锅法，酯化中间体酰胺化时加入溶剂用偶联剂进行缩合，得到中间体Ⅱ反应液，加入碱进行水解，得到达巴万星。减少了传统方法在析晶酰胺后处理沉淀过程，避免了后处理困难的情况，适合大规模生产。进一步的，本专利技术在酰胺水解过程采用一锅法还减少了酰胺后处理沉淀过程损耗，整体收率高。
具体实施方式
[0014]为详细说明本专利技术的
技术实现思路
、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。
[0015]本专利技术达巴万星的制备方法的合成路线如下：
[0016][0017]本专利技术提供一种适合大规模生产的达巴万星制备方法，包括如下步骤：
[0018]1)将A40926复合物的羧基在酸性条件下进行酯化进行保护，得到中间体Ⅰ；
[0019]2)将中间体Ⅰ与3,3
‑
二甲氨基
‑1‑
丙胺加入溶剂用偶联剂进行缩合，得到中间体Ⅱ反应液，加入碱进行水解，得到达巴万星。
[0020]区别于现有技术中，本专利技术在酰胺水解过程采用一锅法，酯化中间体酰胺化时加入溶剂用偶联剂进行缩合，得到中间体Ⅱ反应液，加入碱进行水解，得到达巴万星。减少了传统方法在析晶酰胺后处理沉淀过程，避免了后处理困难的情况，适合大规模生产。进一步的，本专利技术在酰胺水解过程采用一锅法还减少了酰胺后处理沉淀过程损耗，整体收率高。如对比文件CN109467592B需沉淀分离，其是由于其使用的溶剂缩合剂会干扰水解反应，影响水解收率，同时反应体系对水解产物溶解度不佳。
[0021]优选的，上述适合大规模生产的达巴万星制备方法中，所述溶剂为DMSO(二甲基亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMA(二甲基乙酰胺)、THF(四氢呋喃)、NMP(N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮)、乙腈的至少一种。
[0022]由上描述可知，上述制备方法的步骤2)酰胺化反应与水解反应，所用溶剂需考虑溶剂对不同底物、不同产物的溶解性，上述溶剂种类可满足本专利技术技术方案的要求。
[0023]优选的，上述适合大规模生产的达巴万星制备方法中，所述偶联剂为TBTU(2
‑
(1H
‑
苯并三偶氮L
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯)、TCFH(N,N,N',N'
‑
四甲基氯甲脒六氟磷酸盐)、NMI(N
‑
甲基咪唑)、PyBOP(苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧代三吡咯烷基膦六氟磷酸盐)、HBTU(苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐)、DCC(1,3
‑
二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N
‑
二异丙基碳二亚胺)、EDC(1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺)、HOBt(1
‑
羟基苯并三唑)、HOAt(1
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三唑)的至少一种。
[0024]由上描述可知，上述制备方法的步骤2)所用偶联试剂不仅需考虑在酰胺反应的反
应作用，还需注意对下一步反应的影响。从一锅法反应整体效果观察，不同缩合试剂对反应收率有显著影响，上述偶联试剂种类可满足本专利技术技术方案的要求。
[0025]优选的，上述适合大规模生产的达巴万星制备方法中，所述溶剂为N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮，所述偶联剂为2
‑
(1H
‑
苯并三偶氮L
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯和1
‑
羟基苯并三唑的组合。
[0026]由上描述可知，上述制备方法的步骤2)所用溶剂优选NMP，所述偶联剂优选TBTU和HOBt。
[0027]优选的，上述适合大规模生产的达巴万星制备方法中，所述步骤2)中的缩合的条件为：0℃
‑
40℃下进行缩合，反应3
‑
6h。
[0028]优选的，上述适合大规模生产的达巴万星制备方法中，所述步骤2)中的“加入碱进行水解”具体为：所述碱溶液选自氢氧化钠溶液，所述反应温度为
‑
10～35℃；所述碱溶液pH为10～14。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将A40926复合物的羧基在酸性条件下进行酯化进行保护，得到中间体Ⅰ；2)将中间体Ⅰ与3,3
‑
二甲氨基
‑1‑
丙胺加入溶剂用偶联剂进行缩合，得到中间体Ⅱ反应液，加入碱进行水解，得到达巴万星。2.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、乙腈中的至少一种。3.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述偶联剂为2
‑
(1H
‑
苯并三偶氮L
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、N,N,N',N'
‑
四甲基氯甲脒六氟磷酸盐、N
‑
甲基咪唑、苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧代三吡咯烷基膦六氟磷酸盐、苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐、1,3
‑
二环己基碳二亚胺、N,N
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺、1
‑
羟基苯并三唑、1
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三唑中的至少一种。4.根据权利要求1所述适合大规模生产的达巴万星制备方法，其特征在于，所述溶剂为N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮，所述偶联剂为2
‑
(1H
‑
苯并三偶氮L
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯和1
‑
羟基苯并三唑的组合。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：高宏亮，陈鑫耀，陈亮，周凌宇，关永芳，王为民，
申请(专利权)人：丽珠集团福州福兴医药有限公司，
类型：发明
国别省市：