一种6-苯并噻唑磺酰氯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6
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苯并噻唑磺酰氯的制备方法

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[0001]本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种6
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苯并噻唑磺酰氯的制备方法。

技术介绍

[0002]6‑
苯并噻唑磺酰氯是制备苯并噻唑类衍生物的重要中间体，其可以用于制备吲哚类衍生物新药Lanifibranor(J.Med.Chem.2018,61,2246
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2265)。Lanifibranor是一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)三种亚型的口服小分子激动剂，目前处于III期临床开发阶段，用于治疗F2/F3阶段的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝纤维化。此外，Lanifibranor用于非酒精性脂肪肝(NAFLD)和2型糖尿病患者的治疗方法处于II期临床评估中。
[0003][0004]中国专利CN102108069B公开了6
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苯并噻唑磺酰氯的一种合成方法，如下式所示：
[0005][0006]该方法选用2
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氨基
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硝基苯并噻唑作为起始原料，先通过重氮化脱氨基得到6
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硝基苯并噻唑；再还原硝基取代基生成氨基后，进行重氮化反应，生成的重氮盐与二氧化硫和氯气进行反应制备得到6
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苯并噻唑磺酰氯。
[0007]该工艺反应路线较长，且反应中用到氢化反应，需要使用贵金属催化剂在加压条件下进行，成本较高；且反应中使用了两步重氮化反应，具有一定的危险性且污染较大；最后一步反应使用到了有害气体二氧化硫和氯气。综上所述，此工艺不具备工业化生产前景。
[0008]6‑
苯并噻唑磺酰基作为活性片段应用于多个新药研发项目中，具有较大的市场需求，因此需要研究开发工艺简单，成本低廉，易于分离纯化且适合工业化生产的切实可行的合成路线。

技术实现思路

[0009]专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种6
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苯并噻唑磺酰氯的合成方法，以解决现有的6
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苯并噻唑磺酰氯的工艺繁琐，成本较高，危险性大，不适合工业化生产的缺陷。
[0010]本专利技术提供了一种式I化合物的制备方法：
[0011][0012]式II化合物先与磺化试剂反应后，再加入氯化试剂进行反应；所述的磺化试剂选自发烟硫酸、浓硫酸或者氯磺酸；所述的氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷或者三氯化磷。
[0013]优选的，所述的磺化试剂选自发烟硫酸或者浓硫酸；
[0014]更优选的，所述的磺化试剂为质量浓度为20％的发烟硫酸；
[0015]优选的，氯化试剂为氯化亚砜；
[0016]优选的，式II化合物与磺化试剂的质量比范围为1∶4～6；
[0017]优选的，式II化合物与磺化试剂反应的温度范围为60～100℃；
[0018]更优选的，式II化合物与磺化试剂反应的温度范围为80～90℃；
[0019]优选的，式II化合物与氯化试剂的摩尔比范围为1∶5～10；
[0020]更优选的，式II化合物与氯化试剂的摩尔比范围为1∶6～8；
[0021]优选的，与氯化亚砜反应的温度范围为10～40℃；
[0022]优选的，反应后处理选用将反应液滴加至水和有机溶剂的混合液中，有机溶剂选用甲苯或者二氯甲烷。
[0023]有益效果
[0024]本专利技术的6
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苯并噻唑磺酰氯的制备方法原料苯并噻唑廉价易得，反应条件温和、反应通过一锅法即可完成，操作简便；反应后处理选用将反应液滴加至水和有机溶剂的混合液中，淬灭反应的同时可以将产物提取至有机相，可以避免反应淬灭完产物在水相中发生水解的风险。本方法总收率可以达到44％，适合工业化生产。
附图说明
[0025]为了更清楚的说明本专利技术实施例或者现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见的，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施例。
[0026]图1为本专利技术实施例1终产物的1H
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NMR谱图；
[0027]图2为本专利技术实施例1终产物的GC谱图。
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施例，进一步阐明本专利技术，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。
[0029]实施例1
[0030][0031]化合物I的制备：
[0032]在1000ml四口烧瓶内加入500g发烟硫酸(20％)，开启搅拌并向其中滴加100g苯并噻唑，在滴加过程中放热较剧烈，控制滴加速率，保持内温在90℃以下。滴加完毕后，将反应内温控制在80～90℃下反应，反应3h后，取样中控(取一滴反应液用乙腈将其稀释至1.5mL，进样1ul，其中原料剩余0.5％以下视为合格，否则继续延长反应时间)。合格后将反应内温降至20～30℃，开始滴加616g氯化亚砜，在滴加过程中会有大量酸性气体放出，需控制氯化亚砜的滴加速率，滴加完毕后将反应内温逐渐升至20～30℃并保温搅拌约12h左右，取样中控，反应合格后停止反应，进行以下后处理操作。
[0033]将反应液在5～15℃将其滴加至水/二氯甲烷(2000ml/2000ml)的混合液中；完成后分液将水相再用500ml二氯甲烷萃取一遍，合并有机相，对有机相加入10g活性炭和20g无水硫酸镁进行脱色和干燥处理，完成后过滤，将滤液浓缩至220g后，加入250ml正庚烷0～5℃下打浆1～2h，过滤得粗品66.5g；粗品用800ml二氯甲烷溶解后过滤掉不溶物，将滤液浓缩至210g后停止浓缩，降温至0～5℃下结晶，并保温打浆2h，过滤后真空干燥得最终产物76.6g，液相纯度99.8％，气相检测纯度为，收率约44.2％。
[0034]1H
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NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：9.3493(s，1H)，8.7540
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8.7409(d，J＝5.24Hz，1H)，8.3900～8.3681(d，J＝8.76Hz，1H)，8.2239
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8.2189(d，J＝2Hz，1H)，8.2019
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8.1970(d，J＝1.96Hz，1H)；GC检测纯度为99.95％。
[0035]比较实施例1
[0036][0037]参考实施例1的方法，分别对发烟硫酸、氯化亚砜的投料量以及温度进行了考察。
[0038]表1磺化反应温度的筛选
[0039]序号磺化试剂温度(℃)时间(h)备注1发烟硫酸20％(6w/w)30～4020原料剩余1.86％2发烟硫酸20％(6w/w)50～6020原料剩余1.33％3发烟硫酸20％(6w/w)60～7020原料剩余0.61％4发烟硫酸20％(6w/w)70～8020原料剩余0.58％5发烟硫酸20％(6w/w)80～9020原料剩余0.31％6发烟硫酸20％(6w/w)90～1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于：式II化合物先与磺化试剂反应后，再加入氯化试剂进行反应；其中所述的磺化试剂选自发烟硫酸、浓硫酸或者氯磺酸；所述的氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷或者三氯化磷。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的磺化试剂选自发烟硫酸或者浓硫酸。3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的磺化试剂为质量浓度为20％的发烟硫酸。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯化试剂为氯化亚砜。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II化合物与磺化试剂的质量比范围为1∶4～6。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏贞夏，王平，
申请(专利权)人：南京药石科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：