复制应激通路剂组合物和用于治疗癌症的方法技术

本文提供了治疗对象中的癌症的方法，其中癌症是染色体外DNA阳性(ecDNA阳性)或治疗抗性的，该方法包括向对象单独或与靶向治疗剂组合施用治疗有效量的复制应激(RS)通路剂。合施用治疗有效量的复制应激(RS)通路剂。合施用治疗有效量的复制应激(RS)通路剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】复制应激通路剂组合物和用于治疗癌症的方法
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年8月12日提交的美国临时申请号63/064,555和于2021年3月30日提交的美国临时申请号63/168,120的权益，其中的每一个通过引用以其全文并入本文。

技术介绍

[0002]癌症通常被证明对用于治疗它们的治疗剂具有抗性，阻碍了延长癌症患者的无进展生存的努力。在一些情况下，观察到治疗抗性癌症对染色体外DNA(ecDNA)呈阳性，其有时含有扩增的致癌基因，导致治疗抗性。

技术实现思路

[0003]在一个方面，提供了用于治疗对象中的肿瘤或肿瘤细胞的方法。在一些实施方案中，该方法包括以足以在肿瘤或肿瘤细胞中诱导复制应激的量施用复制应激通路剂(RSPA)；以及施用癌症靶向治疗剂，其中肿瘤或肿瘤细胞具有ecDNA特征，并且其中肿瘤的生长或大小或肿瘤细胞的生长或数目有所减少。在一些实施方案中，ecDNA特征选自基因扩增；p53功能突变丧失；微卫星不稳定性(MSI
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H)缺失；低水平的PD
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L1表达；低水平的肿瘤炎症特征(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗对象中的肿瘤或肿瘤细胞的方法，所述方法包括：以足以在所述肿瘤或肿瘤细胞中诱导复制应激的量施用复制应激通路剂(RSPA)；以及施用癌症靶向治疗剂，其中所述肿瘤或肿瘤细胞具有ecDNA特征，并且其中所述肿瘤的生长或大小或所述肿瘤细胞的生长或数目有所减少。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述ecDNA特征选自基因扩增；p53功能突变丧失；微卫星不稳定性(MSI
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H)缺失；低水平的PD
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L1表达；低水平的肿瘤炎症特征(TIS)；低水平的肿瘤突变负荷(TMB)；等位基因置换、插入或缺失(得失位)的频率增加；和其任何组合。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述基因扩增包括致癌基因、药物抗性基因、治疗靶基因或检查点抑制剂基因的扩增。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症靶向治疗剂针对靶基因的蛋白产物的活性，并且其中利用所述癌症靶向治疗剂和所述RSPA的所述治疗降低所述肿瘤或肿瘤细胞中所述靶基因的扩增或表达。5.根据权利要求4所述的方法，其中利用所述癌症靶向治疗剂和所述RSPA的所述治疗降低所述肿瘤或肿瘤细胞中所述靶基因的扩增或表达至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六周、至少约两个月、至少约四个月或至少约六个月。6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症靶向治疗剂在所述RSPA之前施用。7.根据权利要求5所述的方法，其中在施用所述癌症靶向治疗剂之后，所述肿瘤或肿瘤细胞发展出所述ecDNA特征。8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症靶向治疗剂与所述RSPA同时施用。9.根据权利要求8所述的方法，其中在治疗之前所述肿瘤或肿瘤细胞发展出所述ecDNA特征。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法阻止所述肿瘤或肿瘤细胞中ecDNA的增加。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症靶向治疗剂靶向致癌基因的蛋白产物。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述致癌基因包含点突变、插入、缺失、融合或其组合。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述癌症靶向治疗剂靶向选自以下的基因：ABCB1、AKT、ALK、AR、BCL
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2、BCR
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ABL、BRAF、CDK4、CDK6、c
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MET、EGFR、ER、ERBB3、ERRB2、FAK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、GR、HRAS、IGF1R、KIT、KRAS、MCL
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1、MDM2、MDM4、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、NRAS、NRG1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFR、PIK3CA/B、PIK3Cδ、RET和ROS1。14.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述肿瘤或肿瘤细胞包含第一基因或其部分的扩增。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第一基因是致癌基因或药物抗性基因。16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述扩增存在于ecDNA上。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述第一基因选自ABCB1、AKT、ALK、AR、BCL
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2、BCR
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ABL、BRAF、CDK4、CDK6、c
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MET、EGFR、ER、ERBB3、ERRB2、FAK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、GR、HRAS、IGF1R、KIT、KRAS、MCL
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1、MDM2、MDM4、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、NRAS、NRG1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFR、PIK3CA/B、PIK3Cδ、RET和ROS1。18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述癌症靶向治疗剂针对所述第一基因。19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述对象先前未用所述癌症靶向治疗剂治疗。20.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中先前未用所述癌症靶向治疗剂治疗所述肿瘤或肿瘤细胞。21.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，其中所述方法阻止所述肿瘤或肿瘤细胞中ecDNA的增加。22.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中在用所述癌症靶向治疗剂和所述RSPA治疗之前，所述肿瘤或肿瘤细胞对先前的治疗剂有抗性或无应答。23.根据权利要求22所述的方法，其中先前已经用所述先前的治疗剂治疗过所述肿瘤或肿瘤细胞。24.根据权利要求22所述的方法，其中先前已经用所述先前的治疗剂治疗过所述对象。25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述癌症靶向治疗剂针对靶基因的蛋白产物的活性，并且其中利用所述癌症靶向治疗剂和所述RSPA的所述治疗降低所述肿瘤或肿瘤细胞中所述靶基因的扩增或表达。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述靶基因是致癌基因、药物抗性基因、治疗靶基因或检查点抑制剂基因。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述靶基因选自ABCB1、AKT、ALK、AR、BCL
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2、BCR
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ABL、BRAF、CDK4、CDK6、c
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MET、EGFR、ER、ERBB3、ERRB2、FAK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、GR、HRAS、IGF1R、KIT、KRAS、MCL
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1、MDM2、MDM4、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、NRAS、NRG1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFR、PIK3CA/B、PIK3Cδ、RET和ROS1。28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中在开始治疗所述肿瘤或肿瘤细胞之前已知所述ecDNA特征。29.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中在开始治疗所述肿瘤或肿瘤细胞之后已知所述ecDNA特征。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，与在缺乏所述RSPA的情况下用所述癌症靶向治疗剂治疗相比，所述方法提高客观应答率和/或延长治疗应答的持续时间。31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，与在缺乏所述RSPA的情况下用所述癌症靶向治疗剂治疗相比，所述方法增加无进展生存期。32.一种治疗ecDNA相关的肿瘤或肿瘤细胞的方法，包括：向被鉴定为患有具有ecDNA的肿瘤或肿瘤细胞的对象施用RSPA和癌症靶向治疗剂，其中所述肿瘤的生长或大小或所述肿瘤细胞的生长或数目由于治疗而减少。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述对象的所述肿瘤或肿瘤细胞被鉴定为具有ecDNA特征。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述ecDNA特征选自基因扩增；p53功能突变丧失；微卫星不稳定性(MSI
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H)缺失；低水平的PD
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L1表达；低水平的肿瘤炎症特征(TIS)；低水平的肿瘤突变负荷(TMB)；等位基因置换、插入或缺失(得失位)的频率增加；和其任何组合。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述基因扩增包括致癌基因、药物抗性基因、治疗靶基因或检查点抑制剂基因的扩增。36.根据权利要求32所述的方法，其中通过对细胞中的ec...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安，
申请(专利权)人：无界生物公司，
类型：发明
国别省市：