生长抑素受体5拮抗剂及其药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及一类生长抑素受体5拮抗剂及其药物组合物及用途。本发明专利技术的生长抑素受体5拮抗剂为具有如下通式I所示结构的化合物。经过药理学研究证明，本发明专利技术的化合物具有良好的SSTR5拮抗活性，可制备用于治疗由SSTR5介导的相关疾病的药物。相关疾病的药物。相关疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
生长抑素受体5拮抗剂及其药物组合物及用途


[0001]本专利技术属于药学领域，具体涉及一类生长抑素受体5拮抗剂，包含其的药物组合物，及它们的药学用途。

技术介绍

[0002]生长抑素受体5(Somatostatin Receptor subtype 5,SSTR5)，是一种抑制型G蛋白偶联受体，在啮齿类动物中主要分布于垂体、胃肠道和胰岛中，在人中高分布于胃肠道(Regulatory peptides,2000,90(1
‑
3):1
‑
18)。其内源性配体为生长抑素(Somatostatin，SST)，主要分为SST
‑
14和SST
‑
28，SST与SSTR5结合后可激活SSTR5，介导抑制激素分泌效应。其中，胃肠道中SSTR5激活可以抑制胃肠道激素如GLP
‑
1、GLP
‑
2、GIP、PYY、CCK等分泌；胰岛组织中SSTR5激活可抑制胰岛素的分泌。(Frontiers in Neuroendocrinology,34(2013)228
–
252；Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 279:G983
–
G989,2000.)；药理学研究表明，SSTR5拮抗剂可以拮抗SSTR5与内源性配体结合介导的SSTR5激活效应，进而促进胃肠激素如GLP
‑
1、GLP
‑
2、GIP、PYY、CCK等分泌(Diabetologia,55(2012)3094
‑
3103)，以及促进胰岛素分泌和对胆囊运动产生积极效应。同时在SSTR5基因敲除小鼠模型中，相比于野生型小鼠，其血糖处理能力和胰岛素抵抗效应显著改善(Molecular Endocrinology 17(1):93
–
106)。GLP
‑
1具有多种生理功能，如促进血糖依赖的胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌、促进饱腹感、减缓胃排空及在肝脏、肾脏、心肌中发挥保护作用，目前基于GLP
‑
1的药物已成功应用于二型糖尿病、肥胖症领域；同时在非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症和帕金森症的临床试验中表现出积极的疗效；GLP
‑
2可以促进小肠生长及营养物质吸收，对维持肠道稳态至关重要，GLP
‑
2类似物已被批准用于短肠综合征，并在炎症性肠病的动物模型中展现出积极地疗效；GIP主要作用于胰岛发挥血糖依赖的血糖稳态调节功能，并与GLP
‑
1具有协同效应；PYY可减缓胃排空、促进饱腹感，被用于肥胖症的治疗；CCK可促进胆囊收缩运动，促进胆汁自胆囊流出(Curr Med Chem.2019；26(19):3407
–
3423.)，其中胆囊排空功能与多种胆囊疾病相关，(GASTROENTEROLOGY 1996；111:765
–
771；Laboratory Investigation(2015)95,124
–
131；)如胆结石、胆汁淤积和原发性硬化性胆管炎。因此拮抗SSTR5是用于胆结石、胆汁淤积和原发性硬化性胆管炎的潜在疗法。
[0003]进一步研究表明SSTR5拮抗剂与促进胃肠激素分泌的受体激动剂(如TGR5、GPR40、GPR119、GPR41、GPR43激动剂等)和抑制降解的DPP4抑制剂存在显著的协同效应，三者联合使用可大幅提升胃肠激素水平(Diabetes 2018Feb；67(2):309
‑
320)，因此STTR5拮抗剂可以与TGR5激动剂、GPR40全激动剂、GPR119激动剂、GPR41激动剂、GPR43激动剂和DPP4抑制剂联合用药。
[0004]综上，开发一类结构新颖的SSTR5拮抗剂有望应用于二型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎症性肠病、肥胖、胆结石、胆管炎等慢性代谢性疾病的治疗。同时，可与TGR5激动剂、GPR40调节剂、GPR119激动剂、GPR41激动剂、GPR43激动剂及DPP4抑制剂开展联合用药，用于GLP
‑
1、GIP领域相关的疾病，如二型糖尿病、肥胖、非酒
精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝纤维化、帕金森症和阿尔兹海默症等，具有很好的临床应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个技术目的是提供一类具有生长抑素受体5拮抗作用的化合物。
[0006]本专利技术的另一个技术目的是提供包含所述化合物的药物组合物。
[0007]本专利技术的再一技术目的是提供所述化合物或所述药物组合物在制备生长抑素受体5拮抗剂中的用途。
[0008]在本申请的第一方面中，提供一种具有如下通式I所示结构的化合物，或其溶剂合物、水合物、氘代化物、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自下组：氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、卤素、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
N(C1‑
C3烷基)(C1‑
C3烷基)、
‑
NH(C1‑
C3烷基)、取代或未取代的C6‑
C
14
芳基；其中所述取代是指芳基上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：卤素、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C3烷基)、
‑
N(C1‑
C3烷基)(C1‑
C3烷基)；
[0011]或者，R1、R2、R3、R4、R5中任意相邻的两个取代基与苯环共同形成苯并5
‑
7元含N、O或S的杂环或苯并5
‑
7元碳环，所述杂环或碳环为未取代的或被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、C3‑
C6环烷基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)；
[0012]A
‑
G为如下式III或IV所示的结构：
[0013][0014]在式III中，R8、R9各自独立地为氢、卤素、C1‑
C3烷基、
[0015]C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
OH、
‑
NH2、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下所示的通式I的化合物，或其溶剂合物、水合物、氘代化物、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自下组：氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、卤素、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
N(C1‑
C3烷基)(C1‑
C3烷基)、
‑
NH(C1‑
C3烷基)、取代或未取代的C6‑
C
14
芳基；其中所述取代是指芳基上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：卤素、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C3烷基)、
‑
N(C1‑
C3烷基)(C1‑
C3烷基)；或者，R1、R2、R3、R4、R5中任意相邻的两个取代基与苯环共同形成苯并5
‑
7元含N、O或S的杂环或苯并5
‑
7元碳环，所述杂环或碳环为未取代的或被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、C3‑
C6环烷基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)；A
‑
G为如下式III或IV所示的结构：在式III中，R8、R9各自独立地为氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C3烷基)、
‑
N(C1‑
C3烷基)(C1‑
C3烷基)；X,Y各自独立地为CH或N；G1选自如下结构；
其中Z为CH2或C＝O；在式IV中，R
10
、R
11
、R
13
、R
14
各自独立地为氢、卤素；R
12
选自羧基、C1‑
C3卤代烷氧基；G2选自如下结构：2.根据权利要求1所述的化合物，或其溶剂合物、水合物、氘代化物、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，所述通式I的化合物由以下通式IIIa表示：在通式IIIa中，G1选自其中Z为CH2或C＝O；R1、R5各自独立地选自下组：氢、C3‑
C6环烷基、取代或未取代的苯基，其中所述取代是指
苯基上的氢被1，2或3个选自下组的基团取代：卤素、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3烷基，R2、R4各自独立地选自下组：氢、C1‑
C3烷氧基、卤素、C1‑
C3卤代烷基，R3选自氢、羟基、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、
‑
N(C1‑
C3烷基)(C1‑
C3烷基)、取代或未取代的苯基，其中所述取代是指苯基被选自下组的基团取代：卤素、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3烷基，R8、R9各自独立地为氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基，X,Y各自独立地为CH或N；优选地，在通式IIIa中，G1选自其中Z为CH2或C＝O；R1、R5各自独立地选自氢，C3‑
C6环烷基，被1、2或3个卤素取代或未取代的苯基，R2、R4各自独立地选自氢、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基，R3选自氢、羟基、卤素、C1‑
C3烷基、
‑
N(C1‑
C3烷基)(C1‑
C3烷基)、卤素取代或未取代的苯基，R8、R9各自独立地为氢、卤素、C1‑
C3烷氧基，X,Y各自独立地为CH或N；更优选地，在通式IIIa中，G1选自其中Z为CH2或C＝O；R1和R5选自氢、环丙基、1
‑
3个F取代的苯基，R2和R4选自氢、乙氧基、三氟甲基，R3选自氢、羟基、氟、甲基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建华，谢欣，张杨龙，赵婷婷，韩方辉，贠盈，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：