多取代苯类化合物在制备认知障碍性疾病的药物中的用途及结构和制备方法技术

本发明专利技术涉及一种多取代苯类化合物在制备认知障碍性疾病的药物中的用途，还涉及一类具有该结构的新化合物，以及化合物的制备方法和药用组合物。药用组合物。药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
多取代苯类化合物在制备认知障碍性疾病的药物中的用途及结构和制备方法
[0001]分案说明
[0002]本案是申请日为2021年7月26日，申请号为“202110847753.6”，专利技术名称为“多取代苯类化合物在制备认知障碍性疾病的药物中的用途及结构和制备方法”的专利申请的分案申请。


[0003]本专利技术属于医药
，具体地说，本专利技术涉及取代苯类化合物在制备认知障碍性疾病的药物中的用途，还涉及新的化合物结构，以及化合物的制备方法。

技术介绍

[0004]认知障碍性疾病是一类疾病的总称，在认知障碍里面最常见的把它分为：1、神经系统的变性疾病，常见就是老年性痴呆或者阿尔茨海默病；2、变性疾病，就是路易体痴呆；3、额颞叶痴呆，这是常见的神经系统的变性疾病；4、血管性痴呆。
[0005]阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s Disease,AD)是一种以老年斑、神经纤维缠结、神经元丢失为主要病理特征的神经退行性疾病，主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，为个人、家庭、社会带来沉重的负担和痛苦。目前临床常用的抗AD药物为选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀等，以及非选择性NMDA受体拮抗剂，如美金刚，这些药物仅能够部分改善患者的临床症状，不能解决疾病的根本原因，对重症AD的治疗也不理想。
[0006]虽然AD的确切病因尚不完全清楚，但是有多种因素在该病的病理过程中发挥重要作用，研究者则将β
‑
淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化、金属离子平衡失调、氧化应激损伤和神经递质系统功能障碍作为该病的主要病理假说。近三十年来，国内外研究者基于上述假说中的分子靶标开发的候选药物均未在临床前或临床研究中取得令人满意的疗效。抗AD药物研发的失败案例使人们认识到需要建立能够调节AD病理相关的上游基因及多种因素的新靶标药物研发体系。
[0007]Tau蛋白是脑内含量最高的微管相关蛋白(microtubule
‑
associated proteins,MAPs)，参与神经细胞骨架
‑
微管的形成和稳定。正常成熟脑中tau蛋白分子含2～3个磷酸基，在AD发病进程中，tau蛋白磷酸化水平显著升高，因而脑脊液中总tau蛋白(t
‑
tau)、磷酸化tau蛋白(p
‑
tau)的升高是临床上早期鉴别与诊断AD的有效生物学标志物。在脑组织中，过度磷酸化的tau蛋白通过自我聚合形成双股螺旋细丝(pairedhelical filaments,PHFs)，最终形成细胞内的神经纤维缠结，导致微管解聚和运输功能障碍。目前已有多个tau蛋白磷酸位点被报道与AD的发病机制有关，如Ser404、Thr181、Ser422、Ser262等，并且tau蛋白的过度磷酸化水平也成为临床判断AD病理生理学阶段及临床阶段的检测与诊断标志。
[0008]糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)是中枢神经系统中高表达的一类丝氨酸/苏氨酸激酶
[3]，也是脑内主要的诱导tau蛋白过度磷酸化的激酶。GSK3β
在tau蛋白病理进程中扮演重要角色，有研究表明，在AD患者海马体和突触后上清液中GSK3β的表达显著上调，同时在转基因小鼠脑内过表达GSK3β、tau蛋白磷酸化水平显著升高
[6]。此外，GSK3β的表达及活性上调还参与了Aβ沉积以及神经细胞凋亡过程。基于其对tau蛋白磷酸化及神经退行性变的重要调控作用，GSK3β已成为备受青睐的干预AD发病进程中tau蛋白病理改变的潜在靶标。
[0009]微小RNA(microRNAs)是一种非编码单链RNA分子，在动植物体内参与转录后基因表达调控。由内源性基因编码的pri
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miRNA在细胞核内经过Drosha(核酸内切酶)
‑
DGCR8(RNA结合蛋白)复合体加工，形成具有茎环结构的pre
‑
miRNA，继而pre
‑
miRNA被转运至细胞浆，经Dicer RNA酶III剪切最终形成具有21～23个核苷酸的成熟microRNAs
[7,8]。MicroRNAs的功能链诱导形成基因沉默复合体(RNA
‑
induced silencing complex,RISC)，与靶基因mRNA3
’‑
UTR(非编码区)的特定位点结合。当microRNA与靶基因mRNA 3
’‑
UTR特定位点完全互补结合时，引起靶基因mRNA的断裂，当不完全互补结合时，则引起翻译抑制，由此可见，microRNA与靶基因mRNA 3
’‑
UTR的相互作用，影响目的基因转录后的命运及其蛋白质的生物合成。近期有研究表明，在AD患者脑内、AD模式动物及AD细胞模型中，某些特定microRNAs的表达也存在异常，并与脑部Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化及神经细胞凋亡等密切相关。鉴于microRNAs的生物作用发生于蛋白质翻译之前，若对其进行调节，则相比蛋白分子的转导性调控更具有竞争性与协同性。因此，研发以microRNAs为靶标的化学小分子调节剂将开拓AD治疗的新纪元。
[0010]本实验室前期采用微小RNA芯片技术，发现在不同月龄AD动物(APP/PS1双转基因小鼠)中miR
‑
23b
‑
3p含量显著性降低；进一步测定不同月龄AD动物与SAMP8自然快速老化小鼠脑组织、AD细胞(Cu
2+
诱导损伤APPsw细胞)以及AD患者血浆中miR
‑
23b
‑
3p的含量，证实miR
‑
23b
‑
3p水平均显著降低，参与AD的病理进程。再经生物信息学软件Targetscan预测、双荧光素酶重组载体构建与转染，证实GSK3β是miR
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23b
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3p的靶分子；在其作用机制研究中，证实miR
‑
23b
‑
3p通过与GSK3β mRNA 3'UTR端结合，抑制GSK3β的表达，进而抑制tau蛋白磷酸化、下调Bax和caspase
‑
3的水平。同时，在AD模型动物中，我们发现miR
‑
23b
‑
3p表达下调，对GSK3β通路的抑制减弱，致使tau蛋白磷酸化水平升高并促进细胞凋亡，加速了AD进程。
[0011]miR
‑
23b
‑
3p在脑组织中具有高度的保守性和组织特异性，与GSK3β通过3'UTR序列特异性识别并互补结合形成复合物调控GSK3β基因的表达，二者表达的稳定性对tau蛋白及神经细胞凋亡信号通路的动态平衡至关重要，有望成为诊治AD的生物学及基因标志物。因而，本专利技术建立基于miR
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示结构的化合物、其药用盐或酯、溶剂化合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药在制备预防和/或治疗认知障碍性疾病的药物中的用途：其中，A代表如下：k选自0，1，2或3；W任选自未取代的芳基、苯环被1
‑
3个相同或不同的R
a
取代的芳基，未取代的五元杂芳基、杂芳环被1
‑
3个相同或不同的R
a
取代的五元杂芳基、未取代的六元杂芳基、杂芳环被1
‑
3个相同或不同的R
a
取代的六元杂芳基、未取代的五元杂环基、杂环被1
‑
3个相同或不同的R
b
取代的五元杂环基，未取代的六元杂环基、杂环被1
‑
3个相同或不同的R
b
取代的六元杂环基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、任选被羟、氨基或卤代的C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基；R
a
为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷基硫基、任选被羟、氨基或卤代的C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基、被单或二C1
‑
C6烷基取代的氨基、C1
‑
C4羧基、C1
‑
C4磺酰基、C1
‑
C4烷基磺酰基；R
b
为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷基硫基、任选被羟、氨基或卤代的C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基、被单或二C1
‑
C6烷基取代的氨基、C1
‑
C4羧基、C1
‑
C4烷基酰基、C1
‑
C4烷氧酰基、C1
‑
C4磺酰基、C1
‑
C4烷基磺酰基、未取代苯磺酰基或苄基、苯环被任1
‑
3个相同或不同的R
c
取代的苯磺酰基或苄基；R
c
为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷基硫基、任选被羟、氨基或卤代的C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基、被单或二C1
‑
C6烷基取代的氨基；R1选自H、C1
‑
C4羧基、C1
‑
C4烷基酰基、C1
‑
C4烷氧酰基；R2和R4相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、C1
‑
C6烷氧基、氨基、被单或二C1
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C6烷基取代的氨基、C1
‑
C4酰氧基、C1
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C4酰胺基；R3选自氢、羟基、卤素、C1
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C6烷基、C2
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C6烯基、C2
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C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、氨基、被单或二C1
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C6烷基取代的氨基。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，在制备预防或治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑缺血疾病中的用途。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，在制备预防或治疗预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的用途。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，在制备预防和/或治疗保护神经细胞、改善缺氧损伤、改善学习记忆力药物中的用途。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，在制备预防或治疗与miR
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23b
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3p/GSK3β信号轴线调控作用相关疾病中的用途。6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I包括如下化合物：6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I包括如下化合物：
7.一种式I所示结构的化合物、其药用盐或酯、溶剂化合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：其中，A代表如下：k选自0或1；W任选自未取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卓荣，刘睿，谭林杰，张磊，曾利，刘蜜敏，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：