通关藤总皂苷在制备STAT3/NF-κB信号通路抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种通关藤总皂苷在制备STAT3/NF

【技术实现步骤摘要】
通关藤总皂苷在制备STAT3/NF
‑
κ
B信号通路抑制剂中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及通关藤总皂苷的医药用途，特别是涉及通关藤总皂苷作为信号通路抑制剂的应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类健康。恶性肿瘤是由社会环境因素与遗传因素等多病因共同作用引起的复杂性疾病，研究表明，恶性肿瘤在形成、发展、转移的过程中，其所处的环境，即肿瘤炎症微环境，发挥了极其重要的作用。
[0003]在肿瘤炎症微环境中，炎症免疫细胞通过持续不断地输送炎症相关免疫因子促进肿瘤增殖和转移，并且炎症微环境能够将相关肿瘤微环境转变为肿瘤免疫抑制微环境，阻止机体免疫功能的清除和杀伤肿瘤细胞作用，更好地进行恶性增殖、侵袭、转移。
[0004]炎症微环境能够促进肿瘤的发生发展主要表现在炎症微环境中存在的大量炎症介质能够诱导炎症相关信号通路活化，诸如STAT3、NF
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κB、MAPK等信号通路，活化的炎症信号通路上下游相关蛋白行使促进肿瘤细胞增殖、抑制其凋亡的功能，从而使肿瘤细胞大量恶性增殖。
[0005]STAT3信号通路，即信号传导和转录激活蛋白3（signal transducersand activators of transcription 3，STAT3），能介导细胞外炎症信号调控肿瘤细胞的产生、转移等行为，是促进肿瘤炎症形成不可或缺的关键性因子。一般情况下，细胞外炎症因子或炎症介质能够识别并结合到细胞表面相应靶点，进而激活STAT3信号通路级联反应，酪氨酸激酶发生磷酸化，胞浆中的两分子STAT3在JAK2、MAPK等激酶作用下，在Y705及S727位点发生磷酸化形成p
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STAT3，两分子p
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STAT3继而二聚化，活化。活化的STAT3转移并结合到细胞核内肿瘤相关基因的DNA上，发挥转录调控作用，使细胞发生恶性增殖和转化，一系列级联反应使信号通路下游蛋白BCL
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2、MCL
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1、XIAP等表达量上升，从而进一步促进细胞恶性增殖和转移。
[0006]NF
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κB信号通路，即核因子
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κB（Nuclear factor
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κB），是在成熟的B细胞和浆细胞中发现的一种蛋白，能够与免疫球蛋白轻链内含有的增强子特异性结合。NF
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κB家族成员中p65/p50是最早被发现也是最活跃的异源二聚体形式，含有p65的NF
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κB二聚体能够与DNA接触从而激活转录。一般情况下，在正常细胞中检测到NF
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κB通路处于静息状态，但在肿瘤细胞中可以检测到其处于持续活跃状态。细胞外炎症信号能够刺激引起NF
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κB 激活，其激活状态又可以增加细胞内炎症因子的持续表达，炎症因子表达增加反过来促进 NF
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κB 的活化，形成循环级联反应，对其进行正反馈调节。
[0007]NF
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κB是联系炎症反应与肝癌的重要中介分子，其在肝癌组织中异常激活，可抑制细胞凋亡，促进肝癌细胞存活，转移，与肝癌的发生发展密切相关。静息状态时，它们在胞浆中以 p50、p65 以及 IκBα异源聚合体的形式存在，一旦激活，IκBα 蛋白被磷酸化降解，p50、p65被释放进入细胞核与相应基因结合后启动转录，发挥炎症作用。诸如EGF、TNF和IL
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1等炎症因子都参与了这条信号通路的激活。
[0008]在多种肿瘤的发生发展过程中，可以检测到STAT3和NF
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κB作为核心分子参与了调控肿瘤炎症微环境，二者紧密协同、相互调控发挥肿瘤炎症的作用。NF
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κB广泛存在与细胞中，是重要的转录调控因子，可以特异性结合到多种细胞的DNA特定序列位点，发挥促进肿瘤的恶性增殖、迁移侵袭、免疫抑制、血管新生等作用。一方面肿瘤炎症微环境中的TNF
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α、IL
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1等炎症因子，能够促进NF
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κB的活性，继而可以促进IL
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6的分泌，IL
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6可迅速介导STAT3信号通路级联反应，继而发挥转录调控作用。另一方面，细胞内IKKβ的下调或缺失能够NF
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κB失活，可造成细胞内ROS的积聚，引起磷酸酶SHP1、SHP2等磷酸酶的活性降低，造成STAT3活性增高，从而发挥其炎症功能。
[0009]近年来，中医药对肿瘤治疗的显著疗效受到广泛关注，越来越多的研究表明，部分抗癌中药利用其特有的“清热解毒、消炎散肿”功效通过干预肿瘤炎症，即肿瘤炎症微环境，来抑制肿瘤细胞的发生、侵袭和转移，从而抑制肿瘤的进一步发展。
[0010]中药以及复方在诱导肿瘤细胞凋亡、杀伤肿瘤细胞方面效果明显不如化疗药，但是它通过其多成分多靶点的特点，在肿瘤防治方面具有化疗药不可比拟的优势，诸如通过干预肿瘤炎症微环境抑制肿瘤的发展。
[0011]肿瘤的治疗越来越强调综合整体治疗，中医药抗癌除了诱导肿瘤细胞凋亡外，其干预肿瘤炎症微环境的发展抑制肿瘤的发展已成为新的研究重点，这正好体现了中医药的多靶点、多途径优势，体现了中医药的整体观念和辨证论治，已愈来愈受到人们的重视。
[0012]研究表明，肿瘤炎症微环境中存在的大量炎症介质，一方面能够通过对炎症信号通路的活化，诸（STAT3、NF
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κB、TLR
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4等信号通路），促进肿瘤细胞的增殖，并抑制其凋亡。如在炎症因子IL
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6的刺激下，STAT3的活性可显著增高，从而上调BCL
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2、MCL
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1、XIAP等促进细胞增殖，抑制细胞凋亡的蛋白的表达，由此显著促进肿瘤细胞的增殖，使肿瘤得到进一步发展，促进肿瘤细胞的转移。另一方面，通过对炎症信号通路的活化，能够促进肿瘤细胞的侵袭和转移。如炎症介质活化STAT3通路后，能够诱导活化细胞上皮
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间质转化（EMT），启动EMT程序。使肿瘤细胞获得侵袭、转移的能力，促进了肿瘤的转移。另外，活化的STAT3通路能够通过上调金属基质蛋白酶（MMP）的表达，引起细胞外基质的降解，促进肿瘤转移。所以，肿瘤炎症微环境及其肿瘤炎症因子在导致肿瘤发生迁移、转移方面起着关键的作用。抑制肿瘤炎症微环境已成为目前治疗癌症的一个新思路和热点疗法。
[0013]中医的“癌毒”病机理论中提出，在一系列不当因素导致下，比如外邪侵袭、情志失调、饮食不节、正气亏虚等，使机体能够产生一种可衍变发展为恶性肿瘤的特殊毒邪——癌毒，癌毒逐步发展可转变为恶性肿瘤，是恶性肿瘤产生的前提条件。癌毒主要的特征是流窜性和顽固性，癌毒难以根治，蕴于体内，随血脉流窜走注，流窜全身，这是恶性肿瘤易转移扩散的根本原因。可以看出，现代研究中的肿瘤炎症微环境与传统中医“癌毒”病机本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通关藤总皂苷在制备炎症因子信号通路抑制剂上的应用，所述通关藤总皂苷中含有的活性组分以每mg通关藤总皂苷计，含有0.3～0.4mg通关藤苷A，0.1～0.2mg牛奶菜苷K，0.02～0.03mg异通关藤苷A，0.02～0.03mg通关藤苷元B，及0.1～0.2mg通关藤苷G。2.根据权利要求1所述的应用，所述通关藤总皂苷在制备STAT3/NF
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【专利技术属性】
技术研发人员：李媛媛，倪艳，蒋境兴，程玉钏，郝旭亮，康瑞霞，
申请(专利权)人：山西省中医药研究院山西省中医院，
类型：发明
国别省市：