一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，以羧基受保护的7

【技术实现步骤摘要】
一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]头孢妥仑匹酯(Cefditorenpivoxil)为第三代头孢类抗菌药物，对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有广谱抗菌作用，尤其对葡萄球菌属，包括肺炎链球菌在内的链球菌属等G+，大肠杆菌、卡他莫拉菌、克雷伯杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等G
‑
，以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌显示很强的抗菌活性，但头孢妥仑生产的关键中间体7
‑
ATCA((6,7R)
‑7‑
氨基
‑3‑
[(Z)
‑2‑
(4
‑
甲基
‑5‑
噻唑基)乙烯基]‑3‑
头孢烯
‑4‑
羧酸，也称为头孢妥仑母核)在制备过程中,会大量使用碘化钠、碘化钾、三甲基碘硅烷等含碘试剂，导致产品成本居高不下，同时还会使用三苯基膦、亚磷酸三乙酯等含膦试剂，造成后处理复杂、环境污染大等问题。
[0003]中国专利CN201610082151.5、美国专利US20060173175A1以7
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苯乙酰胺基
‑3‑
氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，经过碘化钠置换，再和三苯基膦生产膦盐，最后和4
‑
甲基噻唑
‑5‑
甲醛反应，通过五氯化磷/吡啶去掉苯乙酰保护基，通过苯酚去掉羧基保护，得到7
‑r/>ATCA头孢妥仑母核。中国专利CN201811388245.0、中国专利CN201711429569.X以7
‑
ACA为起始物料用六甲基二硅氮烷对氨基和羧基进行保护，然后用三甲基碘硅烷取代置换，再和磷酸酯形成3位膦盐，再和4
‑
甲基噻唑
‑5‑
甲醛反应制备得到7
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ATCA头孢妥仑母核。中国专利CN201811373495.7以D7
‑
ACA为起始物料，用TEMPO将3位羟基氧化为醛，以4
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甲基噻唑
‑5‑
甲醇为侧链起始物，与碘化钠进行碘代，随后和三苯基膦反应生成膦盐和3位氧化后的醛进行反应制备得到7
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ATCA头孢妥仑母核。
[0004]目前，国内外制备7
‑
ATCA主要采用以上专利文献中的几种路线，都会大量用到昂贵的含碘试剂，导致价格居高不下，同时使用到有机膦化物导致后处理复杂，环境污染严重。
[0005]中国专利CN201811555437.6以7
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氨基
‑3‑
氯甲基
‑3‑
头孢烯
‑4‑
羧酸为起始物料，先进行羧基的酯化反应，在用乌洛托品醛基化；侧链用4
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甲基
‑5‑
氯甲基噻唑和镁制成格式试剂，反应后生成醇，在脱水制得7
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ATCA头孢妥仑母核。该专利提供一种不使用碘和膦的方法，但使用了易制爆危险品乌洛托品，同时需要进行一步高温脱水，对β
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内酰胺环有一定的破坏导致收率会下降。

技术实现思路

[0006]为了解决以上问题，本专利技术提供了一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，避免使用碘试剂和膦试剂，成本低廉，环境友好，危险性小，易于实现工业化，所得产物可在苯酚中脱去保护基得到头孢妥仑母核7
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ATCA。
[0007]本专利技术通过以下技术方案实现：
[0008]一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0009](1)侧链的活化：将4
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甲基噻唑
‑5‑
甲醛加入有机溶剂中，再加入胺试剂进行回流反应，得到亚胺中间体(化合物2)，反应结束可以蒸出溶剂和过量的胺试剂后备用并溶解用于下步反应，也可以反应液直接降温后用于下步反应。
[0010]所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷，用量为4
‑
甲基噻唑
‑5‑
甲醛重量的3～20倍。
[0011]所述胺试剂可以是伯胺、仲胺或铵盐，优选为乙胺、丙胺、氯化甲胺、二乙胺、苄胺、环己胺、正丁胺，用量为4
‑
甲基噻唑
‑5‑
甲醛反应物摩尔量的1.2～2.0倍。
[0012]所述回流反应的温度为40～120℃。
[0013](2)将化合物1溶于有机溶剂中，加入吡啶和三甲基氯硅烷升温至25～40℃，反应2～5h对氨基进行保护，降温到
‑
10～0℃备用。
[0014]所述化合物1具有以下结构：
[0015][0016]式中R是羧基保护基，优选为对甲氧苄基、二苯甲基、烯丙基、叔丁基二甲基或叔丁基等，不同保护基对后续E、Z异构体有不同影响，化合物1可以通过7
‑
ADCA与二苯重氮甲烷或者与对甲氧基苄氯等已知的羧基保护剂反应制备得到。
[0017]所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷。
[0018]所述化合物1、三甲基氯硅烷和吡啶的摩尔比为1:(1.0～1.2)：(1.1～1.5)。
[0019](3)将所述亚胺中间体降温到30℃以下，缓慢加入到步骤(2)所得反应液中，再加入有机碱，于
‑
10～30℃反应，反应结束加入盐酸洗涤，再加入水洗涤，然后将有机层浓缩，加入甲醇结晶，得到本专利技术头孢妥仑匹酯中间体(6R,7R)
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氨基
‑3‑
[(1Z)
‑2‑
(4
‑
甲基
‑5‑
噻唑基)乙烯基]‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸酯。
[0020]本步骤所用化合物1与4
‑
甲基噻唑
‑5‑
甲醛的摩尔比为1:(1.2～2.0)。
[0021]所述有机碱优选为吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉、甲醇锂和碳酸钾中的一种或几种混合使用，用量为化合物1摩尔量的0～4.0％，当步骤(3)直接使用步骤(1)亚胺中间体溶液时，有机碱用量很少或为0，此时可利用亚胺中间体溶液中残留的胺试剂作为催化剂。
[0022]本专利技术的合成路线如下：
[0023][0024]洗涤水层进一步处理可以回收未参与反应的4
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甲基噻唑
‑5‑
甲醛，回收方法为，向水层中加入二氯甲烷，用降温后的20％氢氧化钠水溶液调节pH＝12～13，分液，有机层浓缩得到4
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甲基噻唑
‑5‑
甲醛，回收后的4
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甲基噻唑
‑5‑
甲醛经过干燥，可以继续用于亚胺中间体的合成。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将4
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甲基噻唑
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甲醛与胺试剂进行反应，制备得到亚胺中间体；(2)将化合物I、吡啶和三甲基氯硅烷进行反应，对氨基进行保护；所述化合物I具有以下结构：(3)将步骤(1)所得亚胺中间体加入步骤(2)的反应液中，进行碱催化反应，得到目标产物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)反应所述胺试剂为伯胺、仲胺或铵盐，用量为4
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甲基噻唑
‑5‑
甲醛反应物摩尔量的1.2～2.0倍。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)反应条件为加热回流3
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15h；反应液直接用于下步反应，或者分离后再溶解用于下步反应。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)化合物I分子式中R为羧基保护基。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：王作弟，
申请(专利权)人：深圳六合六医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：