HPK1抑制剂及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)化合物，其具有癌症治疗活性。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。以及包含其的药物组合物。以及包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
HPK1抑制剂及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种HPK1抑制剂，其具有癌症治疗活性。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

技术介绍

[0002]靶向HPK1的药物成为当前药物研发热点领域之一，已有品种进入临床阶段。本专利技术将提供一种新型结构的小分子HPK1抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
[0004][0005]其中，
[0006]X1选自N或CR8；
[0007]L1选自键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、O、S或NR
a
，所述C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基任选地进一步被一个或多个R
a
取代；
[0008]L2选自键、O、S或NR
a
；
[0009]R1、R4或R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、环丙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：其中，X1选自N或CR8；L1选自键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、O、S或NR
a
，所述C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基任选地进一步被一个或多个R
a
取代；L2选自键、O、S或NR
a
；R1、R4或R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、环丙基、
‑
OR
a
或
‑
N(R
a
)2；所述C1‑6烷基任选地被一个或多个R
a
取代；R2选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)2、
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(R
a
)5、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)N(R
a
)2、C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基或所述C1‑6烷基、C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1‑6烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
SR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(R
a
)5、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)N(R
a
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)，所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)任选地还可被1个或多个R
a
所取代；R3选自H、卤素、C1‑6烷基、C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基或所述C1‑6烷基、C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R
a
取代；或者
‑
L1‑
R2及
‑
L2‑
R3连同其连接的原子共同形成3
‑
14元杂环基；所述3
‑
14元杂环基任选地被一个或多个选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基或环丙基的取代基所取代；R5选自卤素；R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、环丙基、
‑
OR
a
或
‑
N(R
a
)2；所述C1‑6烷基任选地被一个或多个R
a
取代；R7各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选
地被一个或多个R
a
取代；每个R
a
各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6酰胺基、C1‑6杂烷基、C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；m或n各自独立地选自0、1、2、3或4；且不为不为2.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，选自式(IA)化合物：其中，L1选自键、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、O、S或NR
a
，所述C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基任选地进一步被一个或多个R
a
取代；R1、R4或R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、环丙基、
‑
OR
a
或
‑
N(R
a
)2；所述C1‑6烷基任选地被一个或多个R
a
取代；R2选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)2、
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(R
a
)5、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)N(R
a
)2、C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基或所述C1‑6烷基、C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基任选地进一步被一个或多个R9取代；R9选自H、氰基、卤素、C1‑6烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
SR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(R
a
)5、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)N(R
a
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)，所述C1‑6...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，刘奇声，匡翠文，夏洪峰，朱小惯，兰宏，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：