一种羧甲司坦口服溶液有关物质的检测方法技术

本发明专利技术属于药物分析技术领域，公开了一种羧甲司坦口服溶液有关物质的检测方法。本发明专利技术采用液相色谱法，以缓冲溶液

【技术实现步骤摘要】
一种羧甲司坦口服溶液有关物质的检测方法


[0001]本专利技术涉及药物分析
，特别涉及一种羧甲司坦口服溶液有关物质的检测方法。

技术介绍

[0002]羧甲司坦主要用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗；另外，可用于小儿非化脓性中耳炎，以防耳聋。在羧甲司坦、羧甲司坦口服溶液的生产和贮藏过程中，可能会由于起始物料和中间体去除不完全以及贮藏过程中生成的降解杂质而影响药物的纯度，这些影响药物纯度的物质称为有关物质，其无治疗作用，还可能影响药物的稳定性和疗效，甚至危害人体健康。
[0003]专利CN 106680386 A公开一种用液相色谱法分离检测羧甲司坦原料药及含羧甲司坦制剂有关物质的方法，其以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲溶液
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有机相为流动相，实现羧甲司坦与以下三个有关物质的分离和测定。其具体建议色谱条件如下：
[0004]用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Alltima C18，4.6mm
×
250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液(20mmol/L磷酸二氢钾+20mmol/L庚烷磺酸钠，磷酸调节pH值至2.5)
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甲醇(96：4)为流动相；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为210nm；进样体积20μl。
[0005][0006]专利CN 112782327 A公开了一种通过高效液相色谱法分离测定羧甲司坦及其杂质的方法，其色谱条件如下：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相为磷酸盐—离子对缓冲液，流动相p H为1.6～2.0，检测波长为215nm。可实现羧甲司坦与以下7个有关物质的分离和测定。其具体建议色谱条件如下：
[0007]用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ZORBAX SB
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AQ，4.6mm
×
250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以缓冲盐溶液(20mmol/L磷酸二氢钾+9.2mmol/L辛烷磺酸钠，磷酸调节pH值至1.7)为流动相；流速为每分钟1.0ml；柱温为25℃；检测波长为215nm；进样体积25μl。
[0008][0009]该专利声称杂质A，杂质C，杂质D，杂质E，杂质F，杂质G为羧甲司坦合成过程中较易引入的杂质，杂质B为合成羧甲司坦的起始原料，利用该专利技术的方法可以准确地进行原料药羧甲司坦及其制剂的有关物质的定量分析，从而保证了羧甲司坦及其制剂的质量可控性。
[0010]但本申请专利技术人发现，因目前工业生产中主要是采用L
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半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸按在氨水或液氨或氢氧化钠溶液下进行缩合反应生成羧甲司坦，所得粗品再经结晶、重结晶得羧甲司坦纯品，故市售羧甲司坦原料及制剂(如Mucodyne Syrup)中往往都含有合成羧甲司坦的起始物料L
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半胱氨酸的杂质L
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酪氨酸，现有文献方法中是不能检出的，会残留到下一针供试品色谱图中，故导致羧甲司坦原料及制剂有关物质测定时会有异常峰出现干扰，影响检测结果。鉴于此，特提出本申请。

技术实现思路

[0011]针对合成羧甲司坦采用的起始物料存在L
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半胱氨酸时，因L
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半胱氨酸原料中通常含有杂质L
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酪氨酸，上述L
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酪氨酸对在羧甲司坦口服溶液有关物质的测定造成影响，继而影响检测结果，因而本申请提供了一种羧甲司坦口服溶液有关物质的检测方法，以保证检测结果。
[0012]本专利技术提供一种羧甲司坦口服溶液有关物质的检测方法，采用液相色谱法，以缓冲溶液
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甲醇为流动相A，以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：
[0013]0～14分钟，流动相A的体积百分数保持为100％；
[0014]14～25分钟，流动相A的体积百分数从100％变为92％；
[0015]25～47分钟，流动相A的体积百分数从92％变为68％；
[0016]47～55分钟，流动相A的体积百分数保持68％；
[0017]55～56分钟，流动相A的体积百分数从68％变为100％；
[0018]56～70分钟，流动相A的体积百分数保持100％；
[0019]其中，流动相A中，缓冲溶液与甲醇的体积百分数为96∶4；缓冲溶液为磷酸氢二钾与己烷磺酸钠的水溶液。
[0020]作为一种优选的技术方案，缓冲溶液的pH值为2.2～2.5，研究表明，各杂质出峰顺序和分离度对pH值非常敏感，优选pH值为2.30
±
0.05。
[0021]作为一种优选的技术方案，磷酸氢二钾的浓度为5～10mmol/L，己烷磺酸钠的浓度为35～40mmol/L，研究表明，缓冲盐的量对杂质出峰顺序、分离度、以及峰型有一定的影响，因此优选磷酸氢二钾的浓度为5mmol/L，己烷磺酸钠的的浓度为40mmol/L。
[0022]作为一种优选的技术方案，流动相流速为0.8～1.5mL/min，优选1.0mL/min。
[0023]作为一种优选的技术方案，柱温对杂质的峰型有一定的影响，因此优选柱温为25℃；检测波长为215nm；进样体积10μl。
[0024]作为一种优选的技术方案，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
[0025]进一步地，色谱柱规格为4.6mm
×
250mm，5μm。
[0026]进一步地，所述方法可检出羧甲司坦口服溶液中含有的杂质L
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酪氨酸。
[0027]进一步地，可同时检测防腐剂羟苯甲酯的降解产物对羟基苯甲酸的含量。
[0028]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0029]本专利技术可避免由于起始物料L
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半胱氨酸带入的杂质L
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酪氨酸造成的异常峰出现的干扰测定，可检出氯乙酸及胱氨酸保留时间后的未知杂质，并可检出参比制剂及羧甲司坦口服溶液中对羟基苯甲酸(制剂所用防腐剂羟苯甲酯的降解产物)，及避免羟苯甲酯出峰的干扰，并且有效缩短分析时间，尤其适合连续检测。
附图说明
[0030]图1为羧甲司坦口服溶液有关物质图谱(自制品)；
[0031]图2为羧甲司坦口服溶液有关物质图谱(参比制剂)；
[0032]图3为参照CN 112782327 A的检测方法，利用系统适用性溶液测试的有关物质图谱；
[0033]图4为图3的局部放大图；
[0034]图5为参照CN 106680386 A的检测方法，利用系统适用性溶液测试的有关物质图谱；
[0035]图6为专利CN 106680386 A的有关物质下系统适用性溶液和空白辅料溶液叠加局部放大图。
具体实施方式
[0036]下面将结合本专利技术实施例和附图，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种羧甲司坦口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于，采用液相色谱法，以缓冲溶液
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甲醇为流动相A，以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0～14分钟，流动相A的体积百分数保持为100％；14～25分钟，流动相A的体积百分数从100％变为92％；25～47分钟，流动相A的体积百分数从92％变为68％；47～55分钟，流动相A的体积百分数保持68％；55～56分钟，流动相A的体积百分数从68％变为100％；56～70分钟，流动相A的体积百分数保持100％；其中，流动相A中，缓冲溶液与甲醇的体积百分数为96∶4；缓冲溶液为磷酸氢二钾与己烷磺酸钠的水溶液。2.根据权利要求1所述羧甲司坦口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于，缓冲溶液的pH为2.2～2.5。3.根据权利要求1所述羧甲司坦口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于，磷酸氢二钾的浓度为5～10...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢亚玲，陆锦山，黄洪雪，郭萍，王显著，谢坤慧，李捍雄，
申请(专利权)人：广东泽瑞药业有限公司广州市联瑞制药有限公司广州润霖医药科技有限公司一品红生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：