一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氨氯地平干混悬剂，其含有稀释剂、助悬剂等，不含表面活性剂，制备方法包括如下步骤：a)以高速均质法制备包含苯磺酸氨氯地平的水性混合物1；b)在混合物1中加入苯甲酸钠，高速均质，得混合物2；c)混合物2与其他组分制粒，干燥。本发明专利技术采用高速均质混合原料，制备过程不加入表面活性剂，通过高速均质工艺使氨氯地平充分润湿，简化了处方成份，更适合儿童应用；并且相较于超声搅拌，高速均质工艺更易实现放大和工业化生产，同时制剂稳定性良好，方便携带，具有较好的市场前景。具有较好的市场前景。

【技术实现步骤摘要】
一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于氨氯地平制备
，更具体地，涉及一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]氨氯地平是一种钙通道阻滞剂，应用于治疗高血压、冠心病等，氨氯地平临床上已广泛应用多年，疗效确切，是最经常使用的降压药物之一。
[0003]氨氯地平临床上应用最广的剂型为口服片剂，如Norvasc。但多达四分之一的人口存在摄取和吞咽固体制剂困难，这部分人群对固体剂型药物疗法顺应性差，从而导致疗法无效。此外，由于窒息的风险增加，固体剂型对于儿童或老年人通常是不友好的；另外，根据儿童的体重计算给儿童的氨氯地平的剂量，当计算的剂量不同于一种或多种完整固体剂型中存在的剂量时，必须将固体剂型分开以提供正确的剂量，当固体片剂应用于儿童时，难以确保给药剂量准确。
[0004]专利WO2018067959 A1和WO2019200143A1公开了一种氨氯地平口服液体制剂，相应的专利产品氨氯地平混悬液(AZURITY PHARMACEUTICALS INC)已在美上市，解决了氨氯地平固体制剂对于部分患者存在摄取和吞咽困难，及剂量拆分困难的技术问题，为患者提供更高的剂量准确性、顺应性和可用性制剂，可满足各类患者(特别是儿童和老年人)的需求。但市售的专利产品氨氯地平混悬液(AZURITY PHARMACEUTICALS INC)，稳定性较差，稳定保存的条件为5
±
5℃，对保存温度要求高，且口服液体制剂存在体积大，携带不便等缺点。

技术实现思路
/>[0005]本专利技术要解决的技术问题是提供一种无摄取吞咽困难，易于分剂量，服用方便，口感较好，且携带方便，稳定性好的氨氯地平口服制剂。
[0006]此外，本专利技术提供的氨氯地平口服制剂是以市售的苯磺酸氨氯地平制备成溶解度较低的成盐形式，解决了因苯磺酸氨氯地平在水中微溶，不适宜制备成干混悬剂的问题。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术公开了一种氨氯地平干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
[0008]a)采用高速均质法制备含苯磺酸氨氯地平的水性混合物1；
[0009]b)在混合物1中加入苯甲酸钠，高速均质后得混合物2；
[0010]c)混合物2与其他组分制粒，干燥；
[0011]以上各步骤中均不含表面活性剂。本专利技术提及的制备方法中，步骤c)中其他组分包括：药学上可接受的稀释剂、助悬剂、消泡剂、粘合剂、助流剂、矫味剂、填充剂、润滑剂等成分，与苯磺酸氨氯地平制粒。
[0012]本专利技术通过将现有技术中的氨氯地平口服液制备为干混悬剂，易于分剂量及携带方便。因苯磺酸氨氯地平在水中微溶，不适宜制备成干混悬剂，而适合制备成干混悬剂的苯
甲酸氨氯地平无市售原料出售，本专利技术所公开的氨氯地平干混悬剂，通过在不改变氨氯地平活性成分的前提下，将可市售的苯磺酸氨氯地平制备成溶解度较低的成盐形式，更适合干混悬剂剂型。
[0013]现有技术WO2019200143A1公开了：一种制备苯甲酸氨氯地平的方法，该方法包括：(i)提供包含氨氯地平盐的水性混合物，其比苯甲基氨氯地平更易溶于水性介质；(ii)将苯甲酸钠加入到水性混合物中以形成第一混合物；(iii)将第一混合物进行超声搅拌，从而形成包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物。但为取得较好的技术效果及适应工业化生产，其需要在各步骤加入表面活性剂如聚山梨酯80：如将聚山梨酯80添加到步骤(i)的水性混合物中，并在添加比苯甲基氨氯地平更易溶于水性介质的氨氯地平盐(如苯磺酸氨氯地平)之前进行混合，最小化了氨氯地平粘附到生产常用设备金属容器例如由不锈钢制成的那些容器上的可能性。在不存在聚山梨酯80的情况下，在不锈钢容器中制备氨氯地平的苯甲酸盐，苯磺酸氨氯地平将吸附/粘附在不锈钢表面上，通过将纯净水添加到不锈钢容器中，并用含不锈钢搅拌桨的搅拌器开始混合，加入苯磺酸氨氯地平，制备不具有聚山梨酯80的批料，将悬浮液混合约5分钟，然后加入苯甲酸钠，将观察到在悬浮液中迅速形成的大晶体，并且能观察到固体材料粘附并涂覆在不锈钢搅拌桨的轴和叶轮以及不锈钢容器的内表面上。或在步骤(ii)中添加苯甲酸钠之前，混合包含苯磺酸氨氯地平和聚山梨酯80的水性混合物；或将包含苯磺酸氨氯地平，聚山梨酯80和苯甲酸钠的第一混合物混合，然后进行超声搅拌；以确保苯磺酸氨氯地平均匀分散，有利于苯甲酸氨氯地平的形成。在制备氨氯地平苯甲酸氨氯地平悬浮液时，还包括在步骤(iii)之后，将第二部分聚山梨酯80添加到包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物，该方法进一步添加总量的水，从而有利于形成苯甲酸氨氯地平悬浮液。
[0014]本专利技术所公开的氨氯地平干混悬剂制备过程不加入聚山梨酯80等表面活性剂，而通过高速均质工艺使氨氯地平充分润湿，解决了现有技术中需添加表面活性剂如聚山梨酯80以避免氨氯地平粘附及苯磺酸氨氯地平不易分散，不利于苯甲酸氨氯地平的形成的技术问题，简化了处方成份，更适合儿童应用；并且相较于超声搅拌，高速均质工艺更易实现放大和工业化生产。且本专利技术技术人员意外发现，不加入聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等常用的表面活性剂，显著提高了制剂成品稳定性。
[0015]原料药的粒度和干混悬剂的制备密切相关，粒度过大或粒度分布过宽将导致混悬液沉降体积比和剂量均匀性较差，均不利于干混悬剂的质量，经试验验证，高速均质工艺不仅可使氨氯地平充分润湿，解决因加入聚山梨酯80等表面活性剂与氨氯地平不相容所导致的稳定性降低的技术问题，且制备的氨氯地平粒度较小，粒度分布较窄，制备的干混悬剂效果最佳，且适合工业化大生产；其中加入的苯甲酸钠用于氨氯地平成盐，且具有防腐剂的作用，另加入稀释剂、助悬剂，助悬及助分散。
[0016]其中优选制备步骤a)中的苯磺酸氨氯地平在干混悬剂的重量百分比为0.5％～2％，在水性混合物1的重量百分比为1％～5％；制备步骤b)中的苯甲酸钠与步骤a)中苯磺酸氨氯地平的重量比为1～5：1；稀释剂优选为甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇中的一种或混合，其在干混悬剂中的重量百分比为80％～95％；助悬剂优选羟丙甲纤维素K4M【根据甲氧基与羟丙氧基含量的不同将羟丙甲纤维素分为四种取代型，本品为2208型，K系列，粘度(2％)2700
‑
5040mPa.s，分子量400000，(《中国药典》2020版4部，下同)】、羟丙甲纤维素K750【2208型，K系列，粘度(2％)560
‑
1050mPa.s，分子量250000】、羟丙甲纤维素K1500【2208型，K
系列，粘度(2％)1125
‑
2100mPa.s，分子量300000】中的一种或混合，其在干混悬剂中的重量百分比为1
‑
5％。
[0017]本专利技术还可以加入消泡剂，如西甲硅油，用于消泡，避免服用前配制过程中产生过多气泡；及加入助流剂，如胶态二氧化硅、二氧化硅或滑石粉，调节流动性，同时避免颗粒结块；及加入矫味剂，如与三氯蔗糖、糖精钠或阿司帕坦，调节口感。粘合剂如羟丙甲纤维素E5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨氯地平干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)采用高速均质法制备含苯磺酸氨氯地平的水性混合物1；b)在混合物1中加入苯甲酸钠，高速均质后得混合物2；c)混合物2与其他组分制粒，干燥；以上各步骤中均不含表面活性剂。2.根据权利要求1所述氨氯地平干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂是指聚山梨酯80或十二烷基硫酸钠。3.根据权利要求1所述氨氯地平干混悬剂的制备方法，其特征在于，采用高速均质法混合各原料，所述均质的转速为4000～10000转/每分钟，均质时间为2～4分钟。4.根据权利要求1所述氨氯地平干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中的苯磺酸氨氯地平在水性混合物1的重量百分比为1％～5％。5.根据权利要求1所述氨氯地平干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述步骤c)制粒方式为高剪切湿法制粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：李捍雄，王显著，陈伟棠，陈元，郭萍，吴泳仪，覃永梅，黄洪雪，王丽，
申请(专利权)人：广东泽瑞药业有限公司广州市联瑞制药有限公司广州润霖医药科技有限公司一品红生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：