AKR1C3活化的化合物的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AKR1C3活化的化合物的用途


[0001]本专利技术涉及化合物1
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(3
‑
(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯或其药学上可接受的盐、同位素变体或溶剂合物的医疗用途，并且涉及包含上述化合物和至少一种抗癌药物的组合物及其医疗用途。

技术介绍

[0002]癌症是造成人类发病及死亡的主要原因之一。因为难以在不损害或杀死正常细胞的情况下杀死癌细胞，所以癌症治疗具有挑战性。在癌症治疗期间损害或杀死正常细胞会在患者体内引起不良副作用且可限制给予癌症患者的抗癌药物的量。
[0003]醛酮还原酶1C3(AKR1C3)也称为5型17β
‑
羟基类固醇脱氢酶(17β
‑
HSD)和前列腺素F合成酶。AKR1C3是醛
‑
酮还原酶(AKR)15个基因家族中的一个成员。AKR1C3最初克隆自人类前列腺
(1)
和胎盘
(2)
cDNA文库。AKR1C3是一种单体的、胞质的、NAD(P)(H)依赖性氧化还原酶，有323个氨基酸，并且分子量为37kDa
(1)
。AKR1C3与相关的人类AKR1C家族，包括AKR1C1、AKR1C2和AKR1C4具有高度的序列同源性。AKR1C3催化雄激素、雌激素、孕酮和前列腺素(PG)代谢，随后参与核受体活性的调节
(3,4)
。AKR1C3在正常组织，包括类固醇激素依赖性和非类固醇激素依赖性细胞中表达，除在肝、肾和小肠中外，具有平均低表达水平
(5)
。许多研究已证明，AKR1C3在许多恶性实体肿瘤和血液肿瘤(hematologic tumor)中异常超表达。数据显示，超过50％的肝癌、膀胱癌、肾癌和胃癌检测到AKR1C3的高表达，其免疫组织化学评分(IHC评分)≥分(在0到6的范围内)
(6)
。AKR1C3在非小细胞肺癌(NSCLC)中高表达，但在小细胞肺癌中并非如此
(7)
。
[0004]据报道，AKR1C3在癌症中的上调与去势抵抗性前列腺癌(CRPC
(8)
)和结直肠癌(colorectal cancer)(CRC
(9)
)的转移相关，而且还与预后不良和低存活率有关
(10,11)
。此外，许多类型的治疗抵抗都归因于AKR1C3的超表达。据报道，阿霉素
(12,13)
、恩扎鲁胺(enzalutamide)
(14)
、阿比特龙
(15)
和甲氨蝶呤
(16)
的化疗抵抗与细胞中AKR1C3的高表达直接相关。食管癌
(17)
、前列腺癌
(18)
和非小细胞肺癌细胞
(19)
的放疗抵抗(radiotherapy resistance)与AKR1C3超表达相关。AKR1C3对抗电离辐射的主要作用机制是减少细胞中的ROS(活性氧)，增加PGF2α，随后导致MAP激酶活化和PPARγ抑制，从而使DNA损伤显著减少
(18)
。免疫治疗抵抗也归因于AKR1C3的高表达。一项研究表明，基于全基因组微阵列和多重定量(q)RT
‑
PCR基因表达分析，在PD
‑
L1阳性的晚期肾细胞癌(RCC)患者中，AKR1C3的高表达与PD
‑
1靶向治疗的失败相关
(20)
。由于AKR1C3的肿瘤特异性超表达，设计AKR1C3活化的前药成为一种有吸引力的专门针对癌症的方法。一个这样的实例是AKR1C3活化的前药PR104，其在体外和体内表现出良好的抗肿瘤活性
(6,21)
，尽管其最初被设计为缺氧活化的前药
(22
‑
24)
。
[0005]本申请的式I
‑
1的抗癌前药(本文用3424表示)是一种化学合成的强效氮芥，其在NADPH的存在下，由AKR1C3选择性地裂解为细胞毒性的氮丙啶(本文用2660表示)。由3424释放的活性分子2660类似于标准的化疗药物硫替派和丝裂霉素C，其导致DNA在鸟嘌呤的N7
(或O6)位置发生烷基化和交联。目前，前药3424正在亚洲国家由Ascentawits Pharmaceuticals,LTD进行开发，以及在亚洲以外的国家由OBI Pharma,Inc.进行开发(药品代码OBI
‑
3424)，用于治疗恶性肿瘤。目前，前药3424正在美国(NCT04315324&NCT03592264)和中国(CXHL1900137&CXHL2000263)的多项I期临床试验中进行研究，以治疗超过14种人类癌症，包括实体肿瘤和血液恶性肿瘤。由于AKR1C3在肿瘤中的高表达，前药3424被设计为在肿瘤中被特异性活化，但在表达低水平的AKR1C3的正常细胞中保留，以实现肿瘤特异性靶向。此外，3424的肿瘤选择性活化(tumor
‑
selective activation)与非选择性的传统烷化剂，如环磷酰胺和异环磷酰胺是有区别的，这表明3424有可能成为一种广谱的、高选择性的抗肿瘤药物。据报道，前药3424在体外和体内对T
‑
ALL的临床前模型表现出强大的功效
(25,26)
。
[0006]在NADPH的存在下，3424的还原由AKR1C3介导，以释放出细胞毒性部分2660，它是一种氮丙啶双烷化剂(aziridine bis
‑
alkylating agent)，导致DNA在鸟嘌呤的N7(或O6)位置交联，随后细胞死亡。
[0007][0008]3424还原性活化途径示意图
[0009]近年来，设计为靶向癌细胞的前药已成为一种有吸引力的癌症治疗策略；然而，由于缺乏有效的生物标志物来选择患者，许多前药在3期临床试验中失败
(33)
。鉴于AKR1C3表达可以用RT
‑
PCR或免疫组织化学法评定，可以通过选择AKR1C3高表达且最有可能对前药产生应答的患者，以临床上有效的方式开发3424。AKR1C3已被证明在获得化学抵抗
(13,14)
、抗辐射性
(19)
和免疫抵抗
(20)
时超表达。此外，具有同源重组缺陷(HRD)的癌症，如卵巢癌、乳癌和胰腺癌，已知对DNA损伤剂敏感
(34)
。作为一种DNA烷化剂，3424也可以是治疗有AKR1C3表达的HRD癌症的良好候选药物。
[0010]目前仍然需要一种适于治疗癌症患者的化合物，它是一种选择性AKR1C3还原酶活化的前药，也是一种新本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有下式I的化合物1
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(3
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
‑
双(伸乙基)氨基磷酸酯，或其药学上可接受的盐、其同位素变体或其溶剂合物在用于制备治疗患者的癌症的药物中的用途，其中，所述癌症的AKR1C3还原酶水平由AKR1C3蛋白水平或RNA水平表示，并等于或大于预定值。2.权利要求1所述的用途，其中所述化合物是具有下式I
‑
1的(S)
‑1‑
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯，或具有下式I
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2的(R)
‑1‑
(3
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯3.权利要求1所述的用途，其中所述癌症为肝癌、肝细胞癌(HCC)、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、白血病、食管癌、肾癌、胃癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肉瘤癌或直肠癌。4.权利要求3所述的用途，其中所述癌症为肝癌、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、胃癌、肾细胞癌或胰腺癌。5.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向患者给予有效量的具有下式I的化合物1
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(3
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯，或其药学上可接受的盐、其同位素变体或其溶剂合物的步骤，
其中，所述癌症的AKR1C3还原酶水平由AKR1C3蛋白水平或RNA水平表示，并等于或大于预定值。6.权利要求5所述的方法，其中所述化合物是具有下式I
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1的(S)
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(3
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯，或具有下式I
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2的(R)
‑1‑
(3
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯7.权利要求5所述的方法，其中所述癌症为肝癌、肝细胞癌(HCC)、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、白血病、食管癌、肾癌、胃癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肉瘤癌或直肠癌。8.权利要求7所述的方法，其中所述癌症是肝癌、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、胃癌、肾细胞癌或胰腺癌。9.权利要求5所述的方法，其中所述方法进一步包括使用AKR1C3抗体测定患者的癌细胞的AKR1C3还原酶含量的步骤，当测量到AKR1C3还原酶含量等于或大于预定值时，将化合物给予所述患者。10.一种抑制细胞生长的方法，其包括使细胞与有效量的具有式I的化合物1
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯，或其药学上可接受的盐、其同位素变体或其溶剂合物接触的步骤；其中，细胞的AKR1C3还原酶水平由AKR1C3蛋白水平或RNA水平表示，并等于或大于预定值。11.权利要求10所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。12.权利要求10所述的方法，其中所述方法进一步包括使用AKR1C3抗体测量细胞的
AKR1C3还原酶含量的步骤，当测量到AKR1C3还原酶含量等于或大于预定值时，将化合物与细胞接触。13.具有式I的化合物1
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(3
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯，或其药学上可接受的盐、其同位素变体或其溶剂合物在制备抑制细胞生长的药物中的用途；其中，细胞的AKR1C3还原酶水平由AKR1C3蛋白水平或RNA水平表示，并等于或大于预定值。14.权利要求13所述的用途，其中所述细胞是癌细胞。15.一种组合物，其包含：1)具有式I的化合物1
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二甲基氨基羰基)苯氧基
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硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯，或其药学上可接受的盐、其同位素变体或其溶剂合物；和2)至少一种其他抗癌药物。16.权利要求15所述的组合物，其中所述化合物是具有式I
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1的(S)
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯，或具有式I
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2的(R)
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(3
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(3
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N,N
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二甲基氨基羰基)苯氧基
‑4‑
硝基苯基)
‑1‑
乙基
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N,N'
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双(伸乙基)氨基磷酸酯。17.权利要求15所述的组合物，其中所述抗癌药物选自吉西他滨、5
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，孟繁英，齐天阳，王俊中，陈律慈，李婉芬，赖明添，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：