用于治疗用途的单亚硝基化的和双亚硝基化的丙二醇制造技术

本发明专利技术涉及治疗其中NO具有有益效果的病状的方法，其中此类治疗包括施用某些单亚硝基化的和/或双亚硝基化的丙二醇，包含其组合物和调配物，其中将所述化合物、组合物或调配物间接施用于对有此需要的患者的肺循环和/或全身性循环。身性循环。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗用途的单亚硝基化的和双亚硝基化的丙二醇


[0001]本专利技术涉及治疗其中NO具有有益效果的病状的方法，其中此类治疗包括施用某些单亚硝基化的和/或双亚硝基化的丙二醇，包含其组合物和调配物，其中将所述化合物、组合物或调配物间接施用于对有此需要的患者的肺循环和/或全身性循环。

技术介绍

[0002]在本说明书中对明显先前公开的文件的列举或讨论不一定被认为是承认该文件是现有技术或公知常识的一部分。
[0003]直到最近，肺动脉高压(PH)被定义为在静息时平均肺动脉压(mPAP)的增加处于或高于25mmHg，并且它可以被分为发展较慢的慢性形式(cPH)和急性肺动脉高压(aPH)(其也可以被称为急性发展性高血压)。该定义最近被更新为指代在所有形式的毛细血管前肺动脉高压中，在静息时平均肺动脉压(mPAP)的增加处于或高于20mmHg结合肺血管阻力≥3Wood单位(Simonneau,G
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rald等人,《欧洲呼吸杂志(European Respiratory Journal)》,53(1),PMID:30545968(2019))。在aPH中，急性诱发的肺血管收缩迅速增加mPAP；它可以作为对各种病状如大手术(例如心脏手术)、肺栓塞、成人呼吸窘迫综合征和脓毒症的响应而引发。在其他健康人群中的aPH中，尚未形成对右心的适应，这增加了右心衰竭的风险。此外，患者通常因诱发aPH的病状而严重患病，并且通常具有极低的全身性血压，尽管并非在所有患者中都存在低全身性血压。在患有更慢性形式的PH的患者中，aPH可以叠加在慢性PH上，导致有害的高压，从而导致右心衰竭并且甚至死亡。aPH是一个巨大的问题，其导致世界上数百万人过早死亡和遭受痛苦，并且由于诊断通常需要右心导管插入术并且缺乏有效的肺部选择性治疗，因此该问题的全部程度还没有被很好地理解。
[0004]在正常情况下，右心接收来自全身性循环的缺氧血液，并将血液泵送通过肺部，在肺部中肺循环的心输出量等于循环所有其他身体器官的血液的体积。尽管通过肺部的流速高，但肺循环中的血压仅是全身性循环中的血压的五分之一。肺循环中的低阻力归因于肺动脉的大横截面积和肺血管比全身性血管短得多的事实。左心是使血液在全身性循环中流向例如大脑、肝脏、胃、肾脏和心脏本身的强大的泵(抵抗高压工作)，并且众所周知的是，全身性循环中的高血压可以导致许多健康问题，包含心力衰竭、中风和肾病。
[0005]许多生理因素影响全身性循环和肺循环中血流的复杂控制。全身性循环中的血管通常处于血管收缩的状态(血管壁中的小肌肉被交感神经系统持续地激活以使血管收缩)，而肺循环中的血管处于恒定的血管舒张(即，响应于氧气和内源性产生的一氧化氮的持续影响而松弛、变宽的血管)，从而与全身性循环相比，维持对血流的非常低的阻力和由此产生的非常低的血压。
[0006]在多种威胁生命的疾病中并且在大手术后，病理生理响应导致强烈的炎性反应，这进而改变了全身性和肺部血管的生理状态。这些改变通常导致其中全身性血管突然扩张并出现极低的全身性血压(全身性低血压)的病状，这可能会减少流向重要器官如脑、心脏、肝脏和肾脏的血流。与此同时，并且矛盾的是，肺血管突然收缩，部分地是由于减少的肺一
氧化氮产生，导致aPH和右心衰竭，这降低了心输出量并进一步加重了全身性低血压。这些重病和血液动力学不稳定的患者通常必须在重症监护室中治疗，在重症监护室中，具有挑战性的任务是使用恢复全身性血压的血管加压药和心脏强化药物以及减轻急性危及生命的肺动脉高压的肺血管扩张药物来平衡药物疗法。
[0007]aPH经常被诊断不足并且治疗经常被延迟(Rosenkranz,Stephan等人,《欧洲心脏杂志(European Heart Journal)》,37(12),942
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954(2016))。aPH如此致命的原因是右心是通常抵抗低压的弱泵，并且如果肺循环中的平均压力迅速达到>40mmHg，则有衰竭(右心衰竭)的危险。急性PH是一种特殊的危重病状并且不应与慢性肺动脉高压混淆(Tiller,D等人,《公共科学图书馆
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综合(PLoS One)》,8(3),e59225(2013),Hui
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Li,《心血管治疗学(Cardiovascular Therapeutics)》,29,2011,153
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175)。在慢性疾病中，当肺循环中的压力随着时间逐渐增加时，右心将适应并增加大小和强度，然后可以维持高得多的流出压力。即使是健康状况良好的人，例如经受感染、肺栓塞(肺中的血块)或经历大手术的人，也可能发展为伴有恶化的并发症的aPH。
[0008]为了克服静脉内施用的血管扩张药物的全身性副作用，已经开发了通过吸入一氧化氮或前列环素的施用。不幸的是，这些药物，即使在一些情况下有效，也经常是不足的，因为它们只到达肺的通气的部分。
[0009]一氧化氮(NO)是几种生物系统中的重要分子。它在肺部不断产生，并且可以在呼出的气体中以ppb(十亿分之一)水平被测量到。在呼出的气体中内源性NO的发现及其作为炎症的诊断标志物的应用追溯到20世纪90年代早期(参见例如WO 93/05709和WO 95/02181)。如今，内源性NO的重要性得到了广泛认可，如通过临床NO分析仪第一个定制的用于哮喘患者中的常规临床使用的NO分析仪，其最初由瑞典索尔纳(Solna,Sweden)的AEROCRINE AB制造)的商业可用性所证明的。
[0010]自从这些早期实验以来，人们普遍认识到内源性一氧化氮(NO)作为血管舒张的介质是至关重要的。特别地，一氧化氮在调节肺血管张力以优化健康成人的通气
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灌注匹配中起重要作用(即，使到达肺泡的空气与经由毛细血管到达肺泡的血液匹配，使得经由通气提供的氧气刚好足以使血液完全饱和；参见，例如，Persson等人,《斯堪的纳维亚生理学学报(Acta Physiol.Scand.),1990,140,449
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57)。测量呼出气中的NO是监测肺中内源性NO产生或肺部中清除的变化的良好方法(Gustafsson等人,《生物化学和生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》,1991,181,852
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7)。
[0011]由于通气
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灌注匹配障碍和肺动脉血压增加是肺栓塞的特征，因此NO已经被测试为潜在的治疗。例如，US 5,670,177描述了一种用于治疗或预防局部缺血的方法，其包括通过血管内途径向患者施用包括NO和二氧化碳的气体混合物，其中NO以有效治疗或预防局部缺血的量存在。US 6,103,769公开了一种类似的方法，不同之处在于使用了NO饱和的盐水溶液。
[0012]此外，一氧化氮/氧气混合物在重症监护中被用作最后手段的气体混合物，以促进毛细血管和肺的扩张，从而在新生儿患者中治疗原发性肺动脉高压和与出生缺陷相关的胎粪后吸入(参见Barringto本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中R1、R2和R3各自独立地表示H或
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NO，其中n是0或1；其中当n是0时，R1是H；并且其中当n是1时，R2是H，条件是R1、R2和R3中的至少一个表示
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NO，其用于治疗其中NO具有有益效果的病状，其中所述式(I)的化合物被间接施用于患者的肺循环和/或全身性循环。2.一种基本上非水性的组合物，其包括：(a)一种或多种式(I)的化合物：其中R1、R2和R3各自独立地表示H或
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NO，其中n是0或1；并且其中当n是0时，R1是H并且其中当n是1时，R2是H，条件是R1、R2和R3中的至少一个表示
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NO；和(b)式I但其中R1、R2和R3表示H的化合物，其用于治疗其中NO具有有益效果的病状，其中所述式(I)的化合物被间接施用于患者的肺循环和/或全身性循环。3.根据权利要求2所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述基本上非水性的组合物包括约0.01重量％至约9重量％的所述一种或多种式(I)的化合物。4.根据权利要求2或权利要求3所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述基本上非水性的组合物基本上不含溶解的一氧化氮。5.根据权利要求2至4中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述基本上非水性的组合物基本上由所述一种或多种式I的化合物和式I但其中R1、R2和R3表示H的化合物组成。6.根据权利要求2至5中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述基本上非水性的组合物包括在药物调配物中，任选地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂是非水性的。8.根据权利要求1所述的用于使用的化合物，或根据权利要求2至7中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述式(I)的化合物经真皮、胃肠、皮下、肌内、舌下、鼻内、膀胱内或经由吸入被施用。9.根据权利要求1所述的用于使用的化合物，或根据权利要求2至7中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中将所述式(I)的化合物施用于患者的上皮层。10.根据权利要求9所述的用于使用的化合物，或根据权利要求9所述的用于使用的非水性的组合物，其中施用所述式(I)的化合物的所述上皮层是浆液膜、皮肤膜、滑膜、泌尿上皮膜或粘膜，优选地其中所述上皮层是粘膜。11.根据权利要求1或8至10中任一项所述的用于使用的化合物，或根据权利要求2至10中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述式(I)的化合物经真皮、胃肠、舌下、鼻内、膀胱内或经由吸入被施用。12.根据权利要求1或8至11中任一项所述的用于使用的化合物，或根据权利要求2至11中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述式(I)的化合物穿过所述患者的口、鼻、眼睑、气管、肺、胃、肠、直肠、肾盂、输尿管、尿道或膀胱中的上皮层，优选地粘膜被施用。13.根据权利要求1或8至11中任一项所述的用于使用的化合物，或根据权利要求2至11中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述式(I)的化合物穿过皮肤中的上皮层被施用。14.根据权利要求1或权利要求8所述的用于使用的化合物，或根据权利要求2至8中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述式(I)的化合物是皮下施用的。15.根据权利要求1或权利要求8所述的用于使用的化合物，或根据权利要求2到8中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述式(I)的化合物是肌内施用的。16.根据权利要求1或权利要求8至15中任一项所述的用于使用的化合物，或根据权利要求2至15中任一项所述的用于使用的基本上非水性的组合物，其中所述病状选自由以下组成的组：不同起因的急性肺血管收缩；不同起因的肺动脉高压，包含原发性高血压和继发性高血压；先兆子痫；子痫；不同起因的需要血管舒张的病状；勃起功能障碍、不同起因的全身性高血压；不同起因的区域性血管收缩；不同起因的局部血管收缩；急性心力衰竭(有或没有保留射血分数(HFpEF))；冠状动脉心脏病；心肌梗塞；缺血性心脏病；心绞痛；不稳定型心绞痛；心律不整；心脏手术患者的急性肺动脉高压；酸中毒；呼吸道炎症；囊性纤维化；COPD；不动纤毛综合征；肺部炎症；肺纤维化；急性肺损伤(ALI)；成人呼吸窘迫综合征；急性肺水肿；急性高山病；哮喘；支气管炎；不同起因的缺氧；不同起因的缺血性疾病；中风；脑血管收缩；胃肠道炎症；肠胃功能障碍；胃肠道并发症；IBD；克罗恩病；溃疡性结肠炎；肝病；胰腺疾病；尿道膀胱炎症；膀胱和尿道输尿管的炎症；皮肤炎症；糖尿病性溃疡；糖尿病性神经病变；牛皮癣；不同起因的炎症；伤口愈合；缺血再灌注病状中的器官保护；器官移植；组织移植；细胞移植；急性肾脏疾病；子宫松弛；子宫颈松弛；和需要平滑肌松弛的病状。17.根据权利要求16所述的用于使用的化合物或用于使用的基本上非水性的组合物，
其中所述病状选自由以下组成的组：不同...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩尔，
申请(专利权)人：阿特格诺有限公司，
类型：发明
国别省市：