一种苯烯烃硝基类化合物作为群体感应抑制剂的非经典抗菌活性用途制造技术

本发明专利技术公开了一种苯烯烃硝基类化合物作为群体感应抑制剂的非经典抗菌活性用途，所述苯烯烃硝基类化合物可应用作为紫色杆菌、铜绿假单胞菌和粘质沙雷氏菌的群体感应抑制剂，其中对甲基苯乙烯硝基化合物对粘质沙雷氏菌的被膜抑制率最高可达80%，进一步对粘质沙雷氏菌的被膜破坏率高达85%，对铜绿假单胞菌的被膜破坏高达60%，具有很好的群体感应非经典抗菌的潜在应用价值。菌的潜在应用价值。菌的潜在应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种苯烯烃硝基类化合物作为群体感应抑制剂的非经典抗菌活性用途


[0001]本专利技术涉及一类化合物的群体感应活性用途，尤其涉及一种苯烯烃硝基类化合物作为群体感应抑制剂的非经典抗菌活性用途。

技术介绍

[0002]由于群体感应能调节病原菌毒力因子的产生，与病原菌的感染和致病性密切相关，因此，群体感应已成为抗感染药物的新靶点。抑制细菌的群体感应，即在不影响细菌正常生长的条件下，通过抑制群体感应系统中相关酶的活性，或者竞争性抑制信号分子的传递，而达到抑制群体感应，减少毒力因子的产生，降低致病性的效果。细菌群体感应抑制剂(quorum sensing inhibitor,QSI)大致分为两种：小分子化合物和降解酶类。
[0003]铜绿假单胞菌的群体感应系统由las、rhl和pqs组成，las系统由LasI和LasR组成，rhl系统由RhlI和RhlR组成。三个系统中，las起主导作用，las系统能调控rhl和pqs。lasI基因能编码调控3
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oxododecanoyl
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homoserine lactone(3
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oxo
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C12
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HSL)信号分子的合成，rhlI编码合成信号分子butryl
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homoserine lactone(C4
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HSL)，pqs编码合成信号分子Pseudomonas quinolone signal(PQS)，PQS的合成受到基因pqsABCDE和pqsH的调控，合成后的PQS与受体蛋白PqsR结合，激活一系列致病基因的表达。
[0004]铜绿假单胞菌能分泌多种胞外和胞内的毒力因子，包括蛋白酶、绿脓菌素、磷脂酶、溶血素、鼠李糖脂、β
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内酰胺酶、青霉素结合蛋白、海藻酸盐等，这些毒力因子对于铜绿假单胞菌的粘附和侵染具有重要的作用。绿脓菌素是铜绿假单胞菌最重要的毒力因子之一，属于吩嗪类化合物，该化合物具有亲水和亲脂两重性质，因此很容易穿透细胞膜进入细胞内部。绿脓菌素在铜绿假单胞菌侵染宿主细胞过程中发挥着重要作用，一方面该化合物能够抑制其他细菌的生长，减少种间竞争，从而有利于自身的生长。另一方面，绿脓菌素很容易透过细胞膜进入宿主细胞，从而对宿主细胞产生毒性。此外，该化合物具有氧化还原两重性质，在细胞内部能作为电子传递体，提高宿主细胞的氧化压力，导致宿主细胞中毒死亡。研究表明，绿脓菌素的合成受群体感应的调控，其生物合成前体物质为分支酸，通过2个phzABCDEFG操纵子编码以及phzH、phzM和phzS等基因的调控将前体物质转化成三环化合物。
[0005]粘质沙雷氏菌是一种广泛存在于土壤和水环境中的兼性厌氧菌，是沙雷氏菌属中发现的第一个模式种。历史上对沙雷氏细菌的分类经历了很长一段时间的混乱：1923年第一版《伯杰细菌鉴定手册》将沙雷氏菌属定义为包含23种；1974年第八版《伯杰细菌鉴定手册》将其合并为1种，即Serrtia marcescens；2004年第九版《伯杰细菌鉴定手册》重新规定为11种，加上后来分离鉴定的新种，目前沙雷氏菌属共有15个种。粘质沙雷氏菌体呈球状或者短杆状，是最小的细菌之一。粘质沙雷氏菌分为产色素菌株和不产色素菌株。产色素菌株菌落为红色圆形凸起形态，味道微臭；不产色素菌株则呈白色或淡黄色。关于其致病性，已证实粘质沙雷氏菌能够感染人类，但其仅对免疫力低下的人群有感染能力，大多数具有耐
药性的致病性粘质沙雷氏菌通常不能产生灵菌红素。
[0006]灵菌红素是具有抗癌、抗疟、抗细菌、抗真菌和抗原虫等多种生物学活性的三吡咯环结构的天然红色素家族。灵菌红素主要由粘质沙雷氏菌、假单胞菌、放线菌的一些种和某些海洋细菌产生。灵菌红素呈暗红色，为脂溶性色素，几乎不溶于水，溶于甲醇，对pH敏感，酸性条件下呈现红色，碱性条件下呈现黄色。
[0007]目前的研究表明，群体感应能影响生物被膜的形成。在细菌的初始附着阶段，金黄色葡萄球菌的群体感应系统agr能抑制黏附素的分泌，黏附素对于细菌在物体表面的初始粘附起到重要的作用，且与野生型菌株相比，agr突变菌株能分泌更多的黏附素，有利于在物体表面的附着。在液化沙雷氏菌中，swrI调控信号分子的合成，该基因突变后，所形成的被膜量减少，厚度变薄。其调控被膜形成的两个基因bsmA和bsmB也受群体感应系统所调控。被膜的外面包裹着一层厚厚的聚合物，该聚合物由多糖、糖蛋白、脂蛋白等组成，而这些聚合物的合成过程受群体感应的调控。嗜水蒸气单胞菌的生物被膜在成熟过程中也需要群体感应系统的调控，ahyI基因突变菌株形成的被膜生物量显著低于野生型菌株，当外源添加信号分子butyryl
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HSL后，其表型能得到部分恢复。早在1998年，发表在《Science》上的一篇文章就已经介绍了铜绿假单胞菌las系统与被膜之间的关系。lasI基因突变后，菌株不能合成3
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oxo
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C12
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HSL信号分子，此时形成的被膜表面平坦、松散、形状较为均一，而野生型菌株形成的被膜结构不均匀、蘑菇状突起、紧密厚实。以上的研究表明，群体感应系统与生物被膜之间确实存在着一定的联系。
[0008]植物来源的QSI最早发现于海洋红藻(Delisea pulchra)，从红藻中提取分离的化合物溴代呋喃酮(halogenated furanones)为AHL信号分子的结构类似物，该化合物对大肠杆菌、费氏弧菌、铜绿假单胞菌等多种细菌的群体感应系统均具有较好的抑制活性。
[0009]从自然界中获取群体感应抑制剂存在着提取率低、产率少、容易造成资源浪费等缺陷，而且有些植物和动物资源是濒危资源，不能随意利用。因此，研究人员通过化学合成的方法来合成群体感应抑制剂，提高了获取阳性化合物的概率。通过对信号分子比如C4
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HSL、3
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oxo
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C12
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HSL进行结构修饰，能够获得一系列的信号分子结构类似物，这些结构类似物能够竞争性的与受体蛋白结合，阻断信号分子与受体蛋白的结合，从而阻断群体感应系统，降低细菌的致病性。通过改变酰基侧链的长度、饱和度、官能团，以及内脂环的构象，Geske合成了一系列的信号分子结构类似物，其研究结果表面，具有LasR抑制活性的结构类似物的特点为侧链原子数目最多8个，侧链为直链或支链为芳香环；侧链末端是苯乙酸基且第三个碳原子上含亲脂性基团。这些化合物对根癌农杆菌、铜绿假单胞菌和费氏弧菌的群体感应系统有不同程度的抑制活性。O
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Loughlin等对侧链和内脂环同时进行了结构修饰，合成了一系列的信号分子结构类似物，其中mBTL的活性最好，该化合物能显著抑制铜绿假单胞菌绿脓菌素和生物被膜的生成，其作用靶点为LasR和RhlR，体内和体外的实验表明，该化合物能保护秀丽隐杆线虫和人源肺腺上皮细胞免受铜绿假单胞菌的侵染。
[0010]综上所述，抗生素的出现为感染的病人带本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构式如下的苯烯烃硝基类化合物作为群体感应抑制剂的非经典抗菌活性应用，其中取代基R为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，苯基，吡啶基，吡咯基，N,N
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二苯基，
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F，
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Cl，
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Br，
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I，甲氧基，三氟甲基，硝基，羟基，氨基中的至少一种，R为所在苯环任意位置取代基。2.根据权利要求1所述的苯烯烃硝基类化合物作为群体感应抑制剂的非经典抗菌活性应用，其特征在于，所述苯烯烃硝基类化合物作为粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌和紫色杆菌的群体感应抑制剂。3.根据权利要求2所述的苯烯烃硝基类化合物作为群体感应抑制剂的非经典抗菌活性应用，其特征在于，所述沙雷氏菌来源为动物源性或人源性。4.根据权利要求2所述的苯烯烃硝基类化合物作为群体感应抑制剂的非经典抗菌活性应用，其特征在于，所述苯烯烃硝基类化合物对粘质沙雷菌有被膜抑制和破坏作用。5.根据权利要求2所述的苯烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王江，杨靓仪，刘丹蕊，贾爱群，唐诗，
申请(专利权)人：海南大学，
类型：发明
国别省市：