多西他赛白蛋白组合物与VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂的组合及其用途制造技术

本申请提供多西他赛白蛋白组合物与VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂在治疗肿瘤例如实体瘤，特别是在治疗妇科肿瘤，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌中的各种应用，包括相关的制药用途、药物组合物等。本申请的多西他赛白蛋白组合物在临床使用时无需皮质类固醇预处理，与VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂联合用药能显著提升抑瘤效果，产生了协同作用。产生了协同作用。

【技术实现步骤摘要】
多西他赛白蛋白组合物与VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂的组合及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2021年12月16日提交的第202111561157.8号中国专利申请的优先权，通过引用的方式将上述申请的全部内容整体并入本文，用于所有目的。


[0003]本申请属于药物领域，具体涉及多西他赛白蛋白组合物与VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

技术介绍

[0004]多西他赛是由红豆杉的针叶中提取的非细胞毒性前体(10
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去乙酰浆果赤霉素Ⅲ)半合成生产所得，是紫杉醇类似物，较紫杉醇有更强的抗肿瘤活性。
[0005]多西他赛水溶性较差，目前市售制剂为其普通注射液，最早由赛诺菲开发，商品名为常规给药剂量为每3周给药一次，静脉输注1h，剂量为75mg/m2。然而以。然而以为代表的多西他赛注射液，由于配方中使用乙醇和吐温80，容易引发严重的过敏反应，需要地塞米松预处理，患者顺应性差。此外，乙醇会影响中枢神经系统，需要降低输液速度来减缓中毒症状。
[0006]由于人血白蛋白是人体内源性物质，具有很好的生物相容性，可作为疏水性药物的天然载体，增加难溶性药物溶解度。美国Abraxis公司以人血白蛋白作为辅料，采用乳化法开发的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(商品名)于2005年经FDA批准上市，用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌，之后相继获批用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌及胃癌(日本)。
[0007]与紫杉醇注射液相比，由于配方中不含可导致严重过敏反应的溶剂聚氧乙烯蓖麻油，因此不需要预先给予抗过敏药物，并且可以高浓度快速给药，将输液时间缩短至30分钟以内，显著提高了患者的顺应性；由于安全性的提高，紫杉醇的给药剂量从175mg/m2可提高到260～300mg/m2；中的聚氧乙烯蓖麻油会抑制紫杉醇与白蛋白的结合，配方中不含有聚氧乙烯蓖麻油，可以更充分利用白蛋白独特的“gp60
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窖蛋白
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SPARC”通道使药物向肿瘤区富集，从而增加疗效。
[0008]提高多西他赛白蛋白产品质量，需要同时考虑其物理稳定性(悬浮液稳定性)和化学稳定性(多西他赛降解情况和白蛋白多聚体增加情况)。现有技术公开的多西他赛白蛋白组合物，一种是加入大量螯合剂作为稳定剂，以提高产品的物理稳定性，但是未考察对其化学稳定性的影响；另外，大量的螯合剂提高稳定性的同时形成高渗溶液，临床使用不便。另外一种是需要在产品中加入大量的氨基酸，可以抑制多西他赛的降解及白蛋白多聚体的增加，但未对物理稳定性的影响进行深入研究，仅提及复溶后悬浮液室温可稳定8小时以上。
[0009]因此，找到可以同时保证多西他赛白蛋白组合物的物理稳定性和化学稳定性的方
法是本领域亟待解决的问题。
[0010]抗血管生成疗法以VEGF或VEGFR抑制剂为主要代表，通过阻断VEGF或VEGFR信号通路阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。目前已获批上市的VEGF或VEGFR抑制剂包括贝伐珠单抗、ranibizumab、aflibercept、pegaptanib、rivoceranib、pyrotinib dimaleate、ponatinib、tivozanib、nintedanib、plitidepsin、索凡替尼、索拉非尼、仑伐替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、瑞戈非尼、凡德他尼、呋喹替尼、阿西替尼等，获批的适应症涵盖结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、神经胶质瘤、肾癌、胃癌等内的多种恶性肿瘤。
[0011]目前仍没有使用时无需皮质类固醇(如地塞米松)预处理，即可用于肿瘤治疗的多西他赛制剂。

技术实现思路

[0012]本申请提供了一种多西他赛新剂型，临床使用时无需皮质类固醇(如地塞米松(DEX))预处理，提高临床给药的便利性和安全性，并且与VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂联用可进一步提高抗肿瘤疗效，产生了协同的抗瘤作用。
[0013]第一方面，本申请提供多西他赛白蛋白组合物与VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
[0014]第二方面，本申请提供多西他赛白蛋白组合物在制备用于改善VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂治疗肿瘤的疗效的药物中的用途。
[0015]第三方面，本申请提供一种治疗肿瘤的复方药物或药物组合产品，其包含(1)多西他赛白蛋白组合物，和(2)VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂。
[0016]第四方面，本申请提供一种用于改善VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂治疗肿瘤的疗效的药物，其包含多西他赛白蛋白组合物。
[0017]第五方面，本申请提供一种治疗个体(例如患者或受试者)的肿瘤的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(1)多西他赛白蛋白组合物和(2)VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂，或者如第三方面所述的复方药物或药物组合产品。
[0018]第六方面，本申请提供一种用于改善VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂治疗肿瘤的疗效的方法，其包括向已经接受VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂治疗的患肿瘤的个体施用治疗有效量的多西他赛白蛋白组合物。。
[0019]在上述第一方面至第六方面中，所述肿瘤为实体瘤。优选地，所述实体瘤为唾液腺癌、食管癌和食管胃部结合部癌、未分化甲状腺癌、卵巢癌、头颈癌、结直肠癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、胆管癌、膀胱癌及尿路肿瘤、宫颈癌、小细胞肺癌、胰腺癌、子宫肿瘤、鼻咽癌、口咽癌、喉咽癌、喉癌、口腔癌、唇癌、上颌窦肿瘤、筛窦肿瘤、骨肿瘤。在优选的实施方案中，所述实体瘤为妇科肿瘤，如卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、宫颈癌、子宫内膜癌，更优选为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
[0020]在上述第一方面至第六方面中，所述多西他赛白蛋白组合物为多西他赛白蛋白纳米粒组合物，其中所述多西他赛白蛋白纳米粒的粒径优选为约60
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200nm，更优选为90
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150nm，例如为90
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135nm。
[0021]在上述第一方面至第六方面中，所述药物或者所述复方药物或药物组合产品被配制成临床可接受的制剂，优选为注射剂型，包括液体注射剂、注射用粉剂、注射用片剂。在一些实施方案中，多西他赛白蛋白纳米粒和VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂可以存在于同一药物制剂中，也可分别独立制剂，以组合产品的形式制成所述药物。在一些实施方案中，当所述含多西他赛白蛋白纳米粒的组合物制成液体注射剂时，以无水多西他赛计，含活性成分3.3
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4.3mg/ml，优选4mg/ml。在一些实施方案中，当所述多西他赛白蛋白纳米粒为注射用粉剂时，以无水多西他赛计，含活性成分80mg/支。
[0022]在一些实施方案中，所述VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂选自贝伐珠单抗及其生物类似物等抗VEGF单克隆抗体，安罗替尼、阿帕替尼等VEGFR T本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.多西他赛白蛋白组合物与VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。2.多西他赛白蛋白组合物在制备用于改善VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂治疗肿瘤的疗效的药物中的用途。3.用于治疗肿瘤的复方药物或药物组合产品，其包含多西他赛白蛋白组合物和VEGF抑制剂或VEGFR抑制剂。4.如权利要求1或2所述的用途、或者权利要求3所述的复方药物或药物组合产品，其中所述多西他赛白蛋白组合物为多西他赛白蛋白纳米粒组合物，其中所述多西他赛白蛋白纳米粒的粒径优选为约60
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200nm，更优选为90
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150nm，例如为90
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135nm。5.如权利要求4所述的用途、或者复方药物或药物组合产品，其中所述多西他赛白蛋白纳米粒组合物中的白蛋白为人血白蛋白，优选为酸变性白蛋白，以及优选地，所述白蛋白中辛酸钠的含量不高于0.12mmol/g蛋白，更优选不高于0.08mmol/g蛋白，例如为0.045
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0.08mmol/g蛋白；和/或更优选地，所述多西他赛白蛋白纳米粒组合物由多西他赛和酸变性白蛋白制成。6.如权利要求1
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5任一项所述的用途、或者复方药物或药物组合产品，其中所述肿瘤为实体瘤，优选地，所述实体瘤选自唾液腺癌、食管癌和食管胃部结合部癌、未分化甲状腺癌、卵巢癌、头颈癌、结直肠癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、头颈部鳞状细...

【专利技术属性】
技术研发人员：李春雷，张晓君，姚雪坤，赫晓林，祁欢欢，张丽轩，赵媛媛，陈东健，邢倩斌，王世霞，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：