一种(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮制造技术

本发明专利技术公开了一种(5

【技术实现步骤摘要】
一种(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)(4
‑
氟苯基)甲酮


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)(4
‑
氟苯基)甲酮。

技术介绍

[0002]在中国专利CN108752184A中公开了一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，该制备方法通过采用无机碱和乙醇代替乙氧基金属试剂和DMSO(或DMF)，从而能够有效地降低成本。在该反应中在无机碱的作用下，(5
‑
卤
‑2‑
氯苯基)(4
‑
氟苯基)甲酮和乙醇发生取代反应，反应结束后经过后处理得到(5
‑
卤
‑2‑
氯苯基)(4
‑
乙氧基苯基)甲酮。
[0003]这种处理手段采用的方式较为简单，采用的无机碱和乙醇代替乙氧基金属试剂极大影响了产品的产率。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)(4
‑
氟苯基)甲酮，解决了现有技术中存在的上述技术问题。
[0005]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0006]一种(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)(4
‑
氟苯基)甲酮的合成方法，包括以下步骤：
[0007]S1、首先以苯甲酸原料、二氯甲烷为原料混合，然后向混合料中逐滴滴加氯化亚砜，进行酯化反应；
[0008]S2、酯化反应后进行第一次脱溶操作，形成第一浓缩液；
[0009]S3、向第一浓缩液中按比例滴加氟苯，随后再加入二氯甲烷，并形成混合液；
[0010]S4、向混合液中添加三氯化铝溶液，并对添加后的混合液晃动，再进行淬灭、分液操作，获得萃取液；
[0011]S5、将萃取液进行第二次脱溶操作，形成第二浓缩液；
[0012]S6、对第二浓缩液中加入异丙醇进行析晶，获得析晶体；
[0013]S7、对析晶体进行离心、烘干操作，脱离母液并获得成品；
[0014]其中本申请的总反应方程式如下所示：
[0015][0016]此时成品参数如下所示：邻位异构物≤0.38％、5
‑
溴
‑2‑
氯苯甲酸≤0.04％、2
‑
氯
‑3‑
溴类似物≤0.01％。
[0017]进一步的，所述S1中二氯甲烷和氟苯按照1.12:1的物质的量比混合。
[0018]进一步的，所述氯化亚砜溶液添加时，不断搅拌二氯甲烷和氟苯混合，同时保持酯化反应的温度在75～80℃回流，且反应时间为80～100分钟。
[0019]进一步的，所述S2中第一次脱溶以及S5中第二次脱溶操作，对溶剂进行回收处理。
[0020]进一步的，所述S3中混合液所添加的三氯化铝溶液，首先在5～15℃下反应0.5
‑
1.5h，随后在升温到20
‑
45℃反应1.5
‑
3h。
[0021]进一步的，所述S4中淬灭、分液的次数至少3次。
[0022]进一步的，所述S6中析晶时的温度控制在65℃以下，并在0.2的大气压环境下进行。
[0023]进一步的，所述S7烘干时，烘干时的温度为250℃以下。
[0024]本专利技术的有益效果：
[0025]1、本专利技术所合成的产品中邻位异构物≤0.38％、5
‑
溴
‑2‑
氯苯甲酸≤0.04％、2
‑
氯
‑3‑
溴类似物≤0.01％，其成型后的杂质率较低，结晶率更高。
[0026]2、本装置S2中第一次脱溶以及S5中第二次脱溶操作，对溶剂进行回收处理，在减少副产物对环境影响的同时，还能够废物利用，降低产品制备过程中的成本消耗。
附图说明
[0027]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0028]图1是本专利技术实施例的整体流程结构示意图。
具体实施方式
[0029]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0030]如图1所示，本专利技术实施例提供一种(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)(4
‑
氟苯基)甲酮的合成方法，包括以下步骤：
[0031]S1、首先以苯甲酸原料、二氯甲烷为原料混合(即照1.12:1的物质的量比混合)，然后向混合料中逐滴滴加氯化亚砜，进行酯化反应(氯化亚砜溶液添加时，不断搅拌二氯甲烷和氟苯混合，同时保持酯化反应的温度在75～80℃回流，且反应时间为80～100分钟)。
[0032]S2、酯化反应后进行第一次脱溶操作，形成第一浓缩液，对溶剂进行回收处理。
[0033]S3、向第一浓缩液中按比例滴加氟苯，随后再加入二氯甲烷，并形成混合液；
[0034]S4、向混合液中添加三氯化铝溶液，并对添加后的混合液晃动，首先在5～15℃下反应0.5
‑
1.5h，随后在升温到20
‑
45℃反应1.5
‑
3h，再进行淬灭、分液操作，获得萃取液；淬灭、分液的次数至少3次，达到提高产量的效果。
[0035]S5、将萃取液进行第二次脱溶操作，形成第二浓缩液；
[0036]S6、对第二浓缩液中加入异丙醇进行析晶，温度控制在65℃以下析出，，并在0.2的大气压环境下进行，获得析晶体。
[0037]S7、对析晶体进行离心、烘干操作(烘干时的温度为250℃以下)，脱离母液并获得成品，呈现类白色至白色粉末。
[0038]其中本申请的总反应方程式如下所示：
[0039][0040]根据上述方法检测获得如下产品检测指标参数：
[0041]邻位异构物含量≤0.38％、5
‑
溴
‑2‑
氯苯甲酸含量≤0.04％、2
‑
氯
‑3‑
溴类似物含量≤0.01％、二溴类似物含量≤0.01％、氟苯含量≤0.01％、其它未知单杂含量≤0.80％；水分含量0.03％(小于国标准的0.5％标准)。
[0042]其中5
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溴
‑2‑
氯苯甲酸小于国家规定的0.5％标准；2
‑
氯
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)(4
‑
氟苯基)甲酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、首先以苯甲酸原料、二氯甲烷为原料混合，然后向混合料中逐滴滴加氯化亚砜，进行酯化反应；S2、酯化反应后进行第一次脱溶操作，形成第一浓缩液；S3、向第一浓缩液中按比例滴加氟苯，随后再加入二氯甲烷，并形成混合液；S4、向混合液中添加三氯化铝溶液，并对添加后的混合液晃动，再进行淬灭、分液操作，获得萃取液；S5、将萃取液进行第二次脱溶操作，形成第二浓缩液；S6、对第二浓缩液中加入异丙醇进行析晶，获得析晶体；S7、对析晶体进行离心、烘干操作，脱离母液并获得成品；其中本申请的总反应方程式如下所示：此时成品中参数指标如下所示：邻位异构物的物质的量占比≤0.38％、5
‑
溴
‑2‑
氯苯甲酸的物质的量占比≤0.04％、2
‑
氯
‑3‑
溴类似物的物质的量占比≤0.01％、水分的物质的量占比≤0.03％。2.根据权利要求1所述的(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)(4
‑
氟苯基)甲酮的合成方法，其特征在于，所述S1中二氯甲烷和氟苯按照1.12:1的物质的量比混合。3.根据权利要求2所述的(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)(4
‑
氟苯基)甲酮的合成方法，其特征在于，所述S1中氯化亚砜溶液添加...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玲，徐长江，游胜勇，
申请(专利权)人：苏州小栗医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：